Takeda Maribavir זוכה לבדיקת עדיפות על ידי ה- FDA האמריקאי

התרופות של Takeda (Takeda) הודיעו לאחרונה כי מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) קיבל בקשה לתרופות חדשות (NDA) לתרופה האנטי-ויראלית מריבביר (TAK-620) והעניקה בדיקת עדיפות, המשמשת להשתלת איברים מוצקים (SOT). ). או מושתלי תאי המטופויאט (HCT) לטיפול בדלקת עקשן, עם או בלי זיהום ציטומגלווירוס (CMV) עם עמידות לתרופות (R / R). אם יאושר, מריבביר יהיה התרופה הראשונה והיחידה שמשתמשים במושתלים לטיפול בזיהום R / R CMV לאחר ההשתלה.

CMV הוא נגיף DNA של תת המשנה β הרפסווירוס, עם מידה גבוהה של ספציפיות למינים. בני האדם הם המארח היחיד של נגיף הציטומגלו (HCMV). CMV הוא נגיף נפוץ שיכול להדביק אנשים בכל הגילאים. עד גיל 40 יותר ממחצית המבוגרים נדבקו ב- CMV, ולרובם אין תסמינים או סימנים. עם זאת, אצל אנשים עם חסינות מוחלשת (כולל מושתלי איברים או תאי גזע), זיהום ב- CMV הוא סיבוך קליני חמור שעלול להוביל למחלה פולשנית ברקמות ובסופו של דבר קטלנית. ניתן להשתמש בטיפולים אנטי-ויראליים לטיפול ב- CMV, אך טיפולים אלה עשויים להיות מוגבלים ביישומם עקב תופעות לוואי ו / או עמידות לתרופות.

מריבביר הוא תרכובת אנטי-ציטומגלווירוס (CMV) הזמינה דרך הפה. כיום הוא היחיד בפיתוח קליני שלב 3, המשמש להשתלת איברים מוצקים (SOT) או השתלת תאים המטופויטית (HCT) לטיפול בתרופות אנטי-ויראליות לאחר ההשתלה לחולים עם זיהום / מחלה CMV. מריבביר היא התרופה האנטי-ויראלית CMV היחידה המכוונת ומעכבת קינאז חלבון UL97 ואת המצע הטבעי שלו. הניהול הנוכחי של CMV קשור לפשרות קשות, כולל ניהול רעילות ואישור וירמיה. אם יאושר, למריבביר יהיה פוטנציאל להגדיר מחדש את הטיפול ב- CMV עקשן לאחר ההשתלה, ללא קשר לעמידות.

ה- NDA של maribavir מבוסס על ניסוי שלב 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) המרכזי, שתוצאותיו העיקריות הוכרזו בכנס ההשתלות והתאים (TCT) 2021 בפברואר השנה, ותוצאות ניתוח תת-הקבוצה היו פורסם במרץ השנה בשנת 2021. הוכרז בכנס השנתי ה -47 של האגודה האירופית להשתלת מח ומוח (EBMT). התוצאות העיקריות מראות כי למריבביר יש יעילות מעולה בהשוואה לטיפול אנטי-ויראלי קונבנציונאלי (IAT), והגיע לנקודות הסיום המשניות העיקריות והמפתחות של המחקר. בנוסף, למריבביר יש רעילות נמוכה יותר הקשורה לטיפול בהשוואה לטיפולים אנטי-ויראליים קונבנציונליים. תוצאות ניתוח תת-קבוצות תומכות בתוצאות היעילות בכל האוכלוסייה האקראית.

ד"ר אובי אומה, סגן נשיא טאקדה וראש הפרויקט העולמי של מריבביר, אמר: "CMV הוא אחד הזיהומים הנגיפיים הנפוצים בקרב מושתלים. נכון לעכשיו האפשרויות לטיפול אנטי-ויראלי מוגבלות. הרופאים חייבים להיות זהירים בין הסרת וירוסים לניהול תופעות לוואי. איזון, שעשוי להשפיע על הטיפול בחולה ועל תוצאות ההשתלה. קבלת ה- FDA ל- NDA מהווה אבן דרך חשובה לקידום פרויקט ה- maribavir. אם יאושר, למריבביר יש פוטנציאל לשנות את נוף הטיפול ב- CMV לאחר ההשתלה."

מבנה מולקולרי מריבביר

המחקר TAK-620-303 מתבצע אצל מושתלים של עקשנים עקשניים, עם או בלי עמידות לתרופות (R / R) ציטומגלווירוס (CMV) / מחלה, והתרופה האנטי-ויראלית TAK-620 (maribavir) תיחקר. ) והושוו תרופות אנטי-ויראליות קונבנציונליות (הטיפול המיועד על ידי החוקר [IAT], שילוב של אחת או יותר מהתרופות הבאות: ganciclovir [ganciclovir], valganciclovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], Dofovir [cidofovir] המערבי) הושוו. . נקודת הסיום העיקרית של המחקר היא שיעור אישור הווירמיה ב- CMV שאושר בשבוע ה -8 לטיפול (סוף תקופת הטיפול), ונקודת הסיום המשנית המרכזית היא שיעור אישור ה- CMV ובקרת הסימפטומים שנשמרה עד השבוע ה -16.

תוצאות המחקר מכלל אוכלוסיית הניסויים הראו כי מריבביר היה עדיף על טיפול אנטי-ויראלי קונבנציונאלי מבחינת שיעור הסילוק בווירמיה ב- CMV בשבוע ה -8 למחקר. באופן ספציפי: בשבוע השמיני למחקר, בקרב מושתלים שקיבלו טיפול אנטי-ויראלי, עם או בלי עמידות לתרופות (R / R), מחלת CMV / זיהום, שיעור החולים שהשיגו אישור מאושר של וירמיה של CMV, קבוצת הטיפול במריבביר. (55.7%, n=131/235) היה יותר מפי שניים מקבוצת הטיפול הקונבנציונאלית (23.9%, n=28/117) (הבדל מותאם [95% CI]: 32.8% [22.8-42.7]; p< 0.001="">

נתוני ניתוח תת הקבוצות הראו כי בקרב מושתלי ההשתלה אישרו כי מדובר בזיהום CMV עמיד בגנוטיפ בבדיקת הבסיס, שיעור החולים שהשיגו אישור לוירמיה של CMV אישר בשבוע החמישי למחקר (בסוף תקופת הטיפול. ), שטופלו במריבביר הקבוצה (62.8%, 76/121) הייתה יותר מפי 3 מקבוצת הטיפול ב- IAT (20.3%, 14/69) (הבדל מותאם [95% CI]: 44.1% [31.3, 56.9]).

במחקר זה, מושתלים שטופלו במריבביר הראו שכיחות נמוכה יותר של רעילות הקשורה לטיפול, הנפוצה בטיפול אנטי-ויראלי קונבנציונאלי. באופן ספציפי, למושתלים שטופלו במריבביר היה שכיחות נמוכה יותר של נויטרופניה הקשורה לטיפול בהשוואה למושתלים שטופלו ב- valganciclovir / ganciclovir (1.7% [4/234] לעומת 25% [14/56]), בהשוואה למושתלים שטופלו ב- foscarnet. , השכיחות של פגיעה כלייתית חריפה הקשורה לטיפול נמוכה יותר (1.7% [4/234] לעומת 19.1 [9/47]). שכיחות תופעות הלוואי (TEAE) במהלך כל רמת טיפול בקבוצת ה- maribavir ובקבוצת הטיפול הקונבנציונלית הייתה 97.4% (228/234) ו- 91.4% (106/116), בהתאמה. תופעות ה- TEAE הנפוצות ביותר בקבוצת המריבביר היו דיסגאוזיה (35.9%, 84/234), בחילות (8.5%, 20/234) והקאות (7.7%). שכיחות TEAE בקבוצת המריבביר ובקבוצת הטיפול הקונבנציונלית שהובילה להפסקת תרופת המחקר הייתה בהתאמה. הם היו 13.2% (31/234) ו- 31.9% (37/116). היו שני מקרי מוות כתוצאה מ- TEAE חמורים הקשורים לטיפול (1 בכל קבוצת טיפול).

נגיף הציטומגלו (CMV) הוא נגיף הרפס בטא המדביק בדרך כלל בני אדם; 40% -100% מהאוכלוסייה הבוגרת יש עדויות סרולוגיות לזיהום קודם. CMV הוא בדרך כלל סמוי ואסימפטומטי בגוף, אך עשוי להיות מופעל מחדש במהלך דיכוי חיסוני. אנשים עם מערכת חיסונית נפגעת עלולים לפתח מחלות קשות, כולל חולים המקבלים חומרים מדכאים הקשורים להשתלות שונות כגון השתלת תאים המטופויטית (HCT) או השתלת איברים מוצקים (SOT). בין 200,000 ההשתלות הבוגרות המוערכות מדי שנה, CMV הוא אחד הזיהומים הנגיפיים הנפוצים ביותר בקרב מושתלים. השכיחות המשוערת במושתלי SOT היא 16-56%, והשכיחות במושתלי HCT היא 30-70%. אצל מושתלים, הפעלה מחדש של CMV עלולה להוביל לתוצאות חמורות, כולל אובדן של איברים מושתלים, ובמקרים קיצוניים היא עלולה להיות קטלנית. טיפולים קיימים לטיפול בזיהום CMV לאחר ההשתלה עשויים להראות תופעות לוואי חמורות, לדרוש התאמת מינון או לעכב כראוי את שכפול הנגיף. בנוסף, טיפולים קיימים עשויים לדרוש או להאריך אשפוז בשל מתן.

Maribavir שייך לקבוצת תרופות הנקראות בנזימידאזול נוקלאוזידים, אשר יכולות לכוון לעכב את קינאז החלבון UL97 של CMV, ובכך להשפיע על כמה תהליכים מרכזיים של שכפול CMV, כולל שכפול DNA נגיפי, ביטוי גנים נגיפי, אנקפסידציה וציפוי בוגר. הקליפה בורחת מגרעין התא הנגוע.

Maribavir הוא טיפול אנטי-ויראלי זמין ביולוגית דרך הפה, הנמצא כעת בהתפתחות קלינית בשלב III, המעריך השתלת תאי גזע המטופויאטיים (HSCT) או איברים מוצקים המלווים בזיהום CMV ועמידים או עקשניים בתרופות הטיפוליות הסטנדרטיות הנוכחיות של CMV. הפוטנציאל הטיפולי בהשתלה ( מקבלי SOT). נכון לעכשיו, מריבביר לא אושרה על ידי אף מדינה. בארצות הברית ובאיחוד האירופי הוענק למריבביר ייעוד לתרופות יתומות (ODD) לטיפול בוירמיה CMV חמורה קלינית בקבוצות חולים בסיכון גבוה ולטיפול במחלת CMV בחולים עם פגיעה חיסונית. בארצות הברית הוענק למריבביר גם ייעוד תרופות פורץ דרך (BTD) עבור מושתלים לטיפול בזיהומי CMV עמידים או עקשניים מטיפולים קודמים. בסין, מריבביר השיגה את הרישיון המשתמע לניסויים קליניים באפריל 2020, ואינדיקציות הפיתוח שלו הן: לטיפול בזיהומי CMV או מחלות.