CHMP של האיחוד האירופי ממליץ על אישור Onureg (Azacitidine)

בריסטול-מאיירס סקוויב (BMS) הודיעה לאחרונה כי סוכנות התרופות האירופית (EMA) למוצרי תרופות לשימוש בבני אדם (CHMP) פרסמה סקירה חיובית המציעה כי יש לאשר את אונורג (טבליות Azacitidine 300 מ"ג, CC-486). כטיפול תחזוקה אוראלית מהשורה הראשונה, הוא משמש לטיפול בהפוגה מלאה (CR) או בהפוגה מלאה (CRi) עם התאוששות לא מלאה של ספירת הטסיות לאחר טיפול אינדוקציה (עם או בלי טיפול איחוד), והוא לא מתאים או לא מתאים ל תאי גזע המטופויאטים חולים מבוגרים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) העוברים השתלה (ASCT). כעת, חוות הדעת של CHMP יוגשו לנציבות האירופית (EC) לבדיקה, שבדרך כלל מקבלת החלטת ביקורת סופית תוך חודשיים.

אם יאושר, Onureg יהפוך לטיפול תחזוקת הפה הראשונה והיחידה החד פעמית באירופה שניתן להשתמש בה לטיפול בחולים עם תת-סוג AML רחב בהפוגה ראשונה. לאחר רישום אונורג, הוא יתן מענה לצרכים הרפואיים הדחופים של קבוצת המטופלים ב- AML לצורך תוכנית הטיפול בתחזוקה החדשה. נתונים ממחקר QUAZAR AML-001 המרכזי הראו כי בחולים עם הפוגה ראשונה ב- AML, טיפול בתחזוקת קו ראשון של Onureg הראה יתרונות משמעותיים של הישרדות (OS) ויתרונות הישרדות ללא הישנות (RFS) בהשוואה לפלצבו. ניתוח תת-קבוצות הראה כי תועלת מערכת ההפעלה הייתה עקבית בחולי CR או CRi.

בארצות הברית אוורג אושר על ידי ה- FDA בספטמבר 2020 להמשך הטיפול בחולים מבוגרים עם AML שהיו בהפוגה בפעם הראשונה, ספציפית: לקבלת כימותרפיה אינדוקטיבית אינטנסיבית להשגת הפוגה מלאה (CR) בפעם הראשונה. או התאוששות מלאה של ספירת תאי הדם. המשך טיפול בחולים מבוגרים עם AML הנמצאים בהפוגה (CRi) ואינם יכולים להשלים טיפול מרפא אינטנסיבי (כגון ASCT). AML היא אחת הלוקמיות החריפות הנפוצות ביותר בקרב מבוגרים.

ראוי להזכיר כי Onureg הוא הטיפול הראשון והיחיד ב- AML שאושר על ידי ה- FDA לחולים בהפוגה. אונור אושרה באמצעות תהליך בדיקת עדיפות. מבחינת תרופות, אונורג יכול להמשיך עד שהמחלה מתקדמת או שמתרחשת רעילות בלתי קבילה. בשל ההבדלים המשמעותיים בפרמטרים הפרמקוקינטיים, אונורג לא צריך להחליף אזציטידין תוך ורידי או תת עורית.

מרכיב התרופות הפעיל של Onureg&# 39 הוא CC-486 (azacitidine), שהוא חומר היפומתילציה דרך הפה שיכול להיקשר ל- DNA ו- RNA, ומאפשר ויסות אפיגנטי מתמשך בגלל חשיפה ממושכת. נכון לעכשיו, התרופה מפותחת כמשנה אפיגנטית לטיפול בגידולים המטולוגיים שונים. ההערכה היא שהמנגנון העיקרי של פעולת התרופה&# 39 הוא היפומתילציה של ה- DNA והפחתה של ציטוטוקסיות לתאים המטופויאטים לא תקינים במח העצם. היפומתילציה עשויה להחזיר את התפקוד הרגיל של גנים החיוניים לבידול ולהתרבות.

מבנה כימי Onureg-azacitidine

AML הוא הסוג הנפוץ ביותר של לוקמיה חריפה. AML מתחיל במח העצם, אך נכנס במהירות לזרם הדם. בניגוד להתפתחות תאי דם רגילה, ב- AML, הצטברות מהירה של תאי דם לבנים חריגים במח העצם עלולה להפריע לייצור תאי דם תקינים, וכתוצאה מכך לירידה בתאי הדם הלבנים הבריאים, כדוריות הדם האדומות וטסיות הדם. AML היא מחלה מורכבת ומגוונת, שקשורה למגוון מוטציות גנטיות. אם לא מטפלים, המצב בדרך כלל מתדרדר במהירות.

חולים מבוגרים שאובחנו לאחרונה עם AML יכולים בדרך כלל להשיג הפוגה מוחלטת באמצעות כימותרפיה אינדוקטיבית, אך חולים רבים יחזרו ויחוו תוצאות גרועות. חולים בהפוגה זקוקים בדחיפות לתוכנית טיפול שיכולה להפחית את הסיכון להישנות ולהאריך את ההישרדות הכללית.

חוות הדעת החיוביות של CHMP מבוססות על תוצאות היעילות והבטיחות של המחקר שלב III QUAZAR AML-001. המחקר בוצע בחולי AML שאובחנו לאחרונה שהגיעו לרמיסיה מוחלטת ראשונה (CR או CRi) לאחר שקיבלו כימותרפיה אינדוקטיבית אינטנסיבית ולא היו מתאימים ל- ASCT בזמן ההקרנה. היא העריכה את היעילות והבטיחות של Onureg כטיפול תחזוקה מהקו הראשון. התוצאות הראו כי בהשוואה לפלצבו, Onureg שיפרה משמעותית את ההישרדות הכללית (OS, נקודת סיום ראשונית) בכמעט 10 חודשים בטיפול תחזוקה מהקו הראשון (חציון מערכת הפעלה: 24.7 חודשים לעומת 14.8 חודשים, p=0.0009), ההישרדות ללא הישנות (RFS, נקודת סיום משנית מרכזית) הועלה באופן משמעותי ביותר מכפול (חציון PFS: 10.2 חודשים לעומת 4.8 חודשים, p=0.0001), והתוצאות היו שיפור משמעותי סטטיסטית וקלינית.

נוח ברקוביץ, ד"ר, סגן נשיא בכיר לפיתוח המטולוגיה בבריסטול-מאיירס סקוויב, אמר: "אירופה זקוקה בדחיפות לאפשרויות טיפול בתחזוקה המאריכות את ההישרדות הכוללת של חולים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה, במיוחד משטרי פה שניתן ליטול בבית. אמנם לוקמיה מיאלואידית חריפה רבים חולים מקבלים הפוגה באמצעות טיפול באינדוקציה, אך משך הפוגה בטיפול עשוי להיות קצר, והסיכון להישנות עדיין גבוה, במיוחד עבור חולים שאינם זכאים להשתלת תאי גזע. אנו מצפים להחלטת הנציבות האירופית, ואנו מחויבים לספק טיפולים חדשניים, על בסיס שיפור התחזית ארוכת הטווח של החולים, אונור ניתנת לחולים מתאימים."

QUAZAR AML-001 הוא מחקר בינלאומי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו שלב III. המטופלים שנרשמו היו בגילאי 55 שנים, לוקמיה מיאלואידית חריפה או משנית, ציטוגנטיקה בסיכון בינוני או גבוה, הפוגה ראשונה (CR) מוחלטת או הפוגה מלאה עם התאוששות דם לא מלאה (CRi) לאחר כימותרפיה אינטנסיבית עם אינדוקציה. בהתאם לבחירתו של החוקר&# 39, המטופל קיבל כימותרפיה אינדוקטיבית אינטנסיבית, עם כימותרפיה מאוחדת או בלעדיה, ונחשב לא מועמד להשתלת תאי גזע המטופויטים (HSCT) לפני תחילת המחקר.

לאחר כימותרפיה אינדוקטיבית אינטנסיבית, 81% מהחולים השיגו CR, ו -19% מהחולים השיגו CRi. 80% מהחולים קיבלו לפחות מחזור אחד של טיפול איחוד לפני שהשתתפו במחקר. 472 חולים חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות ביחס של 1: 1, וקיבלו: טיפול באונורג 300 מ"ג (n=238), טיפול פלצבו (n=234), פעם ביום, כל מחזור טיפול במשך 14 יום, כל 28 יום הוא מחזור. במחקר, החולים ממשיכים לקבל טיפול עד לרעילות בלתי מתקבלת על הדעת או התקדמות המחלה.

עם מעקב חציוני של 41.2 חודשים, קבוצת הטיפול ב- Onureg הראתה שיפור משמעותי בנקודת הקצה הראשונית של מערכת ההפעלה בהשוואה לקבוצת הפלצבו. מערכת ההפעלה החציונית מנקודת זמן האקראיות בקבוצת הטיפול באונורג הייתה 24.7 חודשים, ואילו בקבוצת הפלצבו הייתה 14.8 חודשים (p=0.0009; HR=0.69 [95% CI: 0.55, 0. 86]) . מבחינת נקודת הסיום המשנית העיקרית RFS, החציון החציוני היה 10.2 חודשים בקבוצת הטיפול באונורג ו -4.8 חודשים בקבוצת הפלצבו (p=0.0001; HR=0.65 [95% CI: 0.52, 0.81]). ללא קשר לקטגוריית הסיכון הציטוגנטי, מצב האיחוד הקודם או מצב CR / CRi בעת ההרשמה, OS ו- RFS בקבוצת הטיפול באונור שופרו בהשוואה לקבוצת הפלצבו. בהשוואה לקבוצת הפלצבו, איכות החיים הקשורה לבריאות (HRQoL) בקבוצת הטיפול באונורג נותרה ללא שינוי מהבסיס.

קורס הטיפול החציוני של Onureg&# 39 הוא 12 מחזורים (1-80), והפלצבו הוא 6 מחזורים (1-73). תופעות הלוואי השכיחות ביותר (AE) בכל דרגות אונורג ופלצבו היו בחילות (65% לעומת 24%), הקאות (60% לעומת 10%) ושלשולים (50% לעומת 22%). תופעות הלוואי השכיחות ביותר בדרגה 3-4 של CC-486 ופלצבו היו נויטרופניה (41% לעומת 24%), טרומבוציטופניה (23% לעומת 22%) ואנמיה (14% לעומת 13%). 34% ו- 25% מהחולים בקבוצת הטיפול באונורג ובקבוצת הפלצבו סבלו מתופעות לוואי חמורות, בעיקר זיהומים, שהתרחשו אצל 17% ו- 8% מהחולים בשתי הקבוצות, בהתאמה. 13% ו -4% מהחולים בקבוצת הטיפול באונורוג ובקבוצת הפלצבו הפסיקו את הטיפול בגלל תופעות לוואי.