לסבוליטיניב הפתעות רבות ובעל פוטנציאל רב לטיפול במספר סוגי סרטן

ניתן למצוא הפעלה לא תקינה של מסלול ה- MET בסוגים רבים של סרטן, במיוחד בסרטן הריאות, המהווה יעד נהיגה חשוב ביותר. פרוטו-אונקוגן MET קיים על הזרוע הארוכה של כרומוזום אנושי 7, ותוצר החלבון המקודד הוא חלבון c-MET, בעל פעילות טירוזין קינאז. גידולים יכולים לרכוש ריבוי תקין ותוקפנות דרך מסלול HGF / MET מופעל יתר על המידה.

Savolitinib (AZD6094) התגלה על ידי התרופות Hutchison Whampoa, והיא פותחה כיום במשותף על ידי Hutchison Whampoa Pharmaceuticals ו- AstraZeneca. זהו מעכב קולטן מסוג c-Met קולטן טירוזין קינאז. בכנס הרפואי של&# 39 השנה הופתעה סבוליטיניב לטובה והראתה פוטנציאל גדול לטיפול.

1. MET משפיע על הפרוגנוזה של קרצינומה של תאי כליות פפילריים, מעכבי MET טובים יותר מטיפול סטנדרטי

קרצינומה של תאי כליות papillary (PRCC) היא הסוג הנפוץ ביותר של קרצינומה של תאי כליות שאינם ברורים, ומהווה כ -10% עד 15% ממאירות הכליה. מכיוון שמוטציות אונקוגניות של MET עשויות להיות פתוגנזה של חלק מחולי PRCC, עיכוב מסלול איתות של מוטציות MET עשוי להיות טיפול ממוקד מתאים. ועידת אונקולוגיה קלינית אמריקאית בשנת 2020 (ASCO) הכריזה על תוצאות המחקר שלב III SAVOIR כדי להעריך עוד יותר את היעילות של Savolitinib בהשוואה לטיפול סטנדרטי ב- sunitinib ב- PRCC מונע MET.

זהו מחקר קליני אקראי פתוח. חולים עם PRCC גרורתי עם מוטציות MET מאושרות (MET ו / או הגברה של HGF, מספר מוגבר של מוטציות תחום קינאז בכרומוזום 7 ו / או MET) חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות, בהתאמה קיבלו טיפול ב- Savolitinib (600 מ ', פעם ביום) וטיפול ב- sunitinib. (50 מ"ג, פעם ביום), טיפול למשך 4 שבועות / עצירה למשך שבועיים. נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה הערכת ועדת הביקורת העצמאית (BICR) של הישרדות ללא התקדמות (PFS) על פי RECIST 1.1. נקודות קצה משניות כוללות הישרדות כוללת (OS), שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) ובטיחות וסבילות.

נכון לניתוק הנתונים באוגוסט 2019, רק 60 מתוך 180 החולים המתוכננים חולקו באקראי (sivotinib n=33, sunitinib n=27). לרוב החולים יש מספר מוגבר של כרומוזום 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) ולא קיבלו טיפול קודם (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

בהשוואה לקבוצת Savolitinib, PFS, OS ו- ORR של קבוצת Savolitinib השתפרו באופן מספרי: PFS של קבוצת Savolitinib וקבוצת sunitinib עמד על 7.0 חודשים לעומת 5.6 חודשים (HR=0.71, P=0.313); מערכת ההפעלה לא הוערכה לעומת 13.2 חודשים (HR=0.51, P=0.110); ORR היה 27% (9/33) לעומת 7% (2/27), שיעור בקרת מחלות של 6 חודשים (DCR) בהתאמה. זה 48% לעומת 37%, ו- DCR ל -12 חודשים הוא 30% לעומת 22%.

למרות שמספר החולים וזמן המעקב מוגבלים, סיוטיניב הראה יעילות מעודדת, ובהשוואה לסוניטיניב, בטיחותו השתפרה משמעותית.

2. מעכבי MET יכולים לעכב משמעותית את הגדילה של תאי סרטן הקיבה המועצמים באמצעות MET

ביטוי לא תקין של מוקין יכול לקדם מעבר אפיתל-מזנכימי (EMT), מה שמוביל להיווצרות גידול. מסלולים הקשורים לגידול כוללים c-MET ו- mucin הקשורים ל- β-catenin. 2020ASCO הודיעה על מחקר בסיסי שחקר את מאפייני הביטוי של MET, MUC5AC, MUC5B ו- MUC6 EMT במסלולי איתות בקווי תאי סרטן הקיבה האנושיים (GC), והבהיר עוד יותר את ההבדלים ברגישות של קווי תאים אלה לטפוטיניב.

המחקר העריך את הפעילות האנטי-גידולית של טפוטיניב בשורות תאי GC. ההשפעות של טפוטיניב על כדאיות התא (IC50), מוות של תאים אפופטוטיים, EMT, c-MET ונתיבי איתות β-catenin נותחו על ידי MTS, cytometry flow, סופג מערבי ושיטות PCR (qRT-PCR) בזמן אמת.

לטפוטיניב השפעה מעכבת גדילה תלויה במינון על תאי SNU620, MKN45 ו- KATO ampl המועצמת על ידי c-MET ויכולה לגרום לאפופטוזיס, אך לטפוטיניב אין השפעה טיפולית על תאי MKN28 ו- AGS עם c-MET מופחת. טפוטיניב יכול גם להפחית משמעותית את רמות ה- c-MET הזרחני, ה- c-MET הכולל, ה- ERK הזרחני, ה- ERK הכולל, β-catenin ו- c-Myc חלבון בתאי SNU620 ו- MKN45. להפך, התרופה פעילה פחות על תאי KATO Ⅲ. טפוטיניב הפחית משמעותית את הביטוי של MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B ו- c-Myc וגנים אחרים המקדמים EMT בתאי MET המבטאים תאי GC, והגביר את הביטוי של GSK3β ו- ECAD וגנים מעכבים אחרים של MUC5AC ו- MUC6 EMT. במודל השתלת העכבר, נפח הגידול של העכברים בקבוצת הטיפול היומי של טפוטיניב 10 מ"ג / ק"ג / ד הופחת באופן משמעותי, והיסטולוגית טפוטיניב גרם לנמק יותר מקבוצת הביקורת.

הנתונים מצביעים על כך שלטפוטיניב עשויה להיות השפעה טיפולית על ה- GC המוגבר ב- c-MET, ויש צורך במחקרים קליניים בכדי לאשר השפעה טיפולית זו.

3. סרטן ריאות ללא תאים קטנים - מחקר קליני רשום לשלב השני מבית סבוטיניב (NCT02897479)

בפגישה השנתית של ASCO בשנת 2020 דיווח הצוות של פרופסור לו שון מבית החולים החזה של אוניברסיטת שנחאי ג'יאוטונג על הטיפול ב- MET 14 אקסון דלג על מוטציה PSC (קרצינומה סרקומואטית ריאתית) או תת-סוגים אחרים של NSCLC עם Syvotinib. התוצאות האחרונות של המחקר הקליני. במחקר שלב II סיני רב-מרכזי זה, זרוע אחת, נכללו 70 חולים עם מוטציות קפיצות אקסון MET 14. יחס ה- PSC היה גבוה כמו 35.7%, ו 45 מקרים (64.3%) מתתי סוגים אחרים של NSCLC. המטופל קיבל Syvotinib 600 מ"ג (משקל ≥ 50 ק"ג) או 400 מ"ג (משקל גוף GG; 50 ק"ג) פעם ביום למשך 21 יום עד שהתקדמות המחלה או שהתרחשה רעילות בלתי מקובלת. נקודת הסיום העיקרית של המחקר היא שיעור התגובה האובייקטיבי (ORR) המוערך על ידי ועדת הביקורת העצמאית (IRC) על פי תקן RECIST v1.1. נקודות קצה משניות כוללות שיעור בקרת מחלות (DCR), משך ההפוגה (DoR), זמן פעולה (TTR), PFS, שיעור PFS בן 6 חודשים, הישרדות כוללת (OS), בטיחות וסבילות.

על פי ניתוח תת-קבוצות המבוסס על תת-סוגים פתולוגיים, ה- ORR של חולי PSC היה 50%, ה- DCR היה 90%, ו- DoR טרם הושג; ה- ORR של חולים עם תת-סוגים אחרים של NSCLC היה 48.8%, ה- DCR היה 95.1%, וה- DoR הגיע ל- 9.6 חודשים, עם חציון PFS הגיע ל- 9.7 חודשים. על פי ניתוח תת-הקבוצות בהתבסס על מספר קווי הטיפול, ה- ORR של החולים שטופלו לאחרונה היה 54.2%, ו- DCR היה 95.8%; ה- ORR של החולים שטופלו היה 46.0%, ו- DCR היה 91.9%, ועדיין לא הושג ה- DoR.

תופעות הלוואי הקשורות לטיפול ב- Syvotinib (AE) הן בדרגה 1 עד 2. תופעות הלוואי השכיחות ביותר (≥15%) כוללות בצקת היקפית, בחילות, AST / ALT מוגבר והקאות. השכיחות של הפרעה לטיפול עקב תופעות לוואי הקשורות לטיפול הייתה נמוכה, כ- 14%, ולא התרחשה דלקת ריאות אינטרסטיציאלית.

נכון לעכשיו, למרות שלא אושר MET-TKI בסין, המחקר הקליני שלב II המקומי (NCT02897479) של MET-TKI Savolitinib המקורי הסיני לאוכלוסיה הסינית השיג תוצאות טובות. בהתבסס על מחקר זה, NMPA כבר טיפלה בסוווליניניב בטיפול ב- MET. יישום התרופות החדש ל- NSCLC עם 14 מוטציות דילוג על אקסון נכלל בסקירת העדיפויות. עד כה, במחקרים קליניים בהשתתפות יותר מ -1,000 חולים ברחבי העולם, סוווליניניב הראתה יעילות קלינית טובה במגוון גידולים עם גנים חריגים של MET ובעלת מאפייני בטיחות מקובלים. אנו מצפים שסבוליטיניב תביא לנו הפתעות נוספות במחקרי המשך.