לטיפול 2DR הראשון של מרק בשלב 2b ב- HIV יש השפעה קלינית המשתווה לתרופה המורכבת דלסטריגו.

ב- 8 באוקטובר הודיעה מרק על הערכתו של מעכב טרנסקראפטאז טרנסקריפטאז טרנסקריפטאז אוראלי חדש (NRTTI) islatravir ו- Pifeltro (doravirine) משטר דו-תרופתי (2DR) בכנס הבינלאומי בנושא טיפול תרופתי ב- HIV (HIV גלאזגו 2020) בשנת 96 שבועות, 96 שבועות, 96 שבועות. נתונים מניסוי שלב 2b (NCT03272347) למבוגרים נגועים ב- HIV-1 (כלומר לא טופלו בעבר).

התוצאות הראו כי 2DR זה דומה לתרופת המשולש דלסטריגו (doravirine / 3TC / TDF) בשמירה על שיעור החולים עם דיכוי וירולוגי (HIV-1 RNA< 50="" עותקים="" מ"ל),="" והיה="" תואם="" את="" 48-="" תוצאות="" שבוע.="" הנתונים="" הנוספים="" של="" 96="" השבועות="" הראו="" כי="" בקבוצת="" הטיפול="" 2dr="" ובקבוצת="" הטיפול="" בדלסטריגו,="" שיעור="" החולים="" שעמדו="" בהגדרת="" הפרוטוקול="" של="" כשל="" וירולוגי="" (pdvf)="" היה="" נמוך="" מאוד,="" ואף="" אחת="" משתי="" קבוצות="" הטיפול="" לא="" עמדה="" בקריטריונים="" לתרופה.="" בדיקות="">

בנוסף, מרק הודיעה גם על תוצאות מחקר שלב 1 / 1b של MK-8507, מעכב שבועי בעל פה שאינו נוקלאוזיד הפוך (NNRTI) בשלב הפיתוח. מהנתונים עולה כי היעילות האנטי-ויראלית והפרמקוקינטיקה של MK-8507 תומכים בהערכה נוספת של התרופה כטיפול אוראלי פעם בשבוע כחלק משטר משולב נגד ריאות (ARV) לטיפול ב- HIV-1 בזיהום.

Pifeltro (doravirine, 100mg) הוא סוג חדש של NNRTI פעם ביום, שמתאים לשילוב עם תרופות ARV אחרות לטיפול במבוגרים HIV-1 שנדבקו ב- HIV-1, במיוחד: (1) לחולים ללא קודמות. היסטוריה של טיפול ב- ARV; (2) עבור חולים שקיבלו תוכנית ARV יציבה להשגת דיכוי וירולוגי (HIV-1 RNA< 50="" עותקים="" מ"ל),="" אין="" להם="" היסטוריה="" של="" כשל="" בטיפול,="" ואין="" להם="" מוטציות="" תחליפיות="" ידועות="" הקשורות="" לעמידות="" לדוראווירין.="" תוכנית="">

דלסטריגו היא תרופת תרכובת של שלוש באחת המורכבת ממינון קבוע של דורווירין NNRTI החדש (DOR, 100 מ"ג), למיבודין (3TC, 300 מ"ג) וטנופוביר דיסופרוקסיל פומאראט (TDF, 300 מ"ג). התרופה היא טבליה של פעם ביום, המשמשת כ תוכנית טיפול מלאה לטיפול במבוגרים הנגועים ב- HIV-1, במיוחד: (1) לחולים ללא היסטוריה של טיפול ב- ARV; (2) לחולים שקיבלו פרוטוקול ARV יציב להשגת דיכוי וירולוגי (HIV-1 RNA< 50="" עותקים="" מ"ל),="" אין="" להם="" היסטוריה="" של="" כשל="" בטיפול,="" ואין="" להם="" מוטציות="" תחליפיות="" ידועות="" הקשורות="" להתנגדות="" של="" כל="" רכיב="" של="" delstrigo="" (doravirine,="" 3tc,="" tdf),="" החלף="" את="" תוכנית="" ה-="" arv="" הנוכחית="" שלה.="" תווית="" התרופות="" דלסטריגו="" מכילה="" אזהרת="" קופסה="" שחורה="" המעידה="" על="" הסיכון="" להחמרה="" חריפה="" של="" זיהום="" בנגיף="" הפטיטיס="" b="" (hbv)="" לאחר="">

נתוני יעילות ובטיחות

בניסוי קליני בינלאומי רב-מרכזי זה, מבוגרים שטופלו לאחרונה עם HIV-1 הוקצו באופן אקראי (1: 1: 1: 1: 1) לארבע קבוצות טיפול אוראליות אחת ליום: islatravir 0.25 מ"ג (n=29), 0.75 מ"ג (n=30), 2.25 מ"ג (n=31) בשילוב עם doravirine (100 מ"ג) ו- 3TC (300 מ"ג), דלסטריגו (n=31). לאחר לפחות 24 שבועות של טיפול, חולים בשלוש קבוצות הטיפול באיזלטראוויר שהשיגו דיכוי וירולוגי (HIV-1 RNA< 50="" עותקים="" מ"ל)="" ולא="" עמדו="" בקריטריונים="" של="" pdvf="" עברו="" לטיפול="" 2dr="" (כולל="" אותה="" מנה="" של="" islatravir="" ו-="" doravirine="" [100mg]],="" למעט="">

בשבוע 96, משטר הדוראווירין + איסלאטראוויר שמר על דיכוי וירולוגי (HIV-1 RNA< 50="" עותקים="" מ"ל)="" בכל="" רמות="" המינון.="" באופן="" ספציפי,="" בשבוע="" ה="" -96="" לטיפול,="" 86.="" 2%="" (25/29),="" 90.0%="" (27/30),="" 67.7%="" (21/31)="" מהחולים="" באיזלטראביר="" 0.25="" מ"ג,="" 0.75="" מ"ג,="" וקבוצות="" מינון="" של="" 2.25="" מ"ג,="" בהתאמה="" כדי="" לשמור="" על="" דיכוי="" וירולוגי,="" השיעור="" היה="" 80.6%="" (25/31)="" בקבוצת="" הטיפול="" בדלסטריגו.="" בקבוצת="" המינונים="" של="" islatravir="" 2.25="" מ"ג,="" שיעור="" העיכוב="" הוויראולוגי="" המופחת="" באופן="" מספרי="" נבע="" בעיקר="" משיעור="" הגמילה="" הגבוה="" יותר="" במהלך="" 48="" שבועות="" הטיפול="" לפני="">

בשבוע 96, בהשוואה לקבוצת הטיפול בדלסטריגו (22.6%), שיעור החולים (7.8%) עם תופעות לוואי הקשורות לתרופות (AE) בכל קבוצת מינון של איסלטראוויר היה נמוך יותר (7.8%). משבוע 48 ועד שבוע 96 לא דווח על תופעות לוואי חמורות אחרות הקשורות לתרופות באף קבוצה. בהתבסס על תוצאות אלו, המינון של 0.75 מ"ג של איסלטראוויר ישמש להתפתחות קלינית נוספת.

תוצאות ניתוח PDVF

הניתוח בן 96 השבועות הראה כי שכיחות PDVF הייתה נמוכה מאוד ורמת ה- HIV-1 RNA של כל החולים שהפסיקו את הטיפול עקב PDVF הייתה< 80="" עותקים="" מ"ל,="" שהיו="" נמוכים="" מהרמה="" המשמעותית="" מבחינה="" קלינית="" של="" 200="" עותקים="" מ"ל.="" אף="" מטופל="" לא="" עמד="" בקריטריונים="" לבדיקת="" עמידות="" לתרופות="" (hiv-1="" rna=""> 400 עותקים / מ"ל). PDVF מוגדר כ: ריבאונד ויראלי עם רמת HIV-1 RNA מאושרת ≥50 עותקים / מ"ל ​​לאחר דיכוי וירולוגי, או ללא תגובה לטיפול ואישר HIV-1 RNA ≥50 עותקים / מ"ל.

בשבוע 96 סה"כ 7 חולים עמדו בהגדרה של PDVF והניסוי הופסק. כפי שצוין קודם לכן, בשבוע ה -48, 6 חולים אישרו את ה- PDVF, ושיעור ההיארעות של איסלאטרוויר בכל שילוב טיפול היה 5.6% (5/90; 4 מקרים התאוששו, מקרה אחד לא הגיב), וקבוצת דלסטריגו הייתה 3.2% ( 1/31; 1 ריבאונד). בקבוצת המינונים של islatravir 2.25 מ"ג, רק מטופל אחד הפסיק את הטיפול בגלל PDVF (ריבאונד). חולים בקבוצת טיפול כלשהי לא עמדו בסטנדרטים של בדיקות עמידות לתרופות, מכיוון שכל המטופלים שענו על ההגדרה של PDVF היו בעלי רמת HIV-1 RNA של< 80="" עותקים="" מ"ל.="" במהלך="" תקופת="" המעקב="" של="" 42="" הימים,="" 3="" מתוך="" 7="" החולים="" שהופסקו="" עקב="" pdvf="" עדיין="" הראו="" וירמיה="" ברמה="" נמוכה="" לאחר="" שעברו="" למשטר="">

תוצאות ניתוח בטיחות כליה

ניתוח החקר של 96 השבועות לא הראה בעיות בטיחות בכליות. קריאטינין בסרום נמדד בכל ביקור במחקר (כולל יום 1, שבוע 48 ושבוע 96). קצב הסינון הגלומרולרי המשוער (eGFR) מחושב על ידי הנוסחה המתוקנת למחלת כליות (MDRD).

בשבוע ה -48 וה -96 השינויים החציוניים בקריאטינין בסרום וב- eGFR של כל קבוצות הטיפול היו קטנים. שני מטופלים בקבוצת האיזלטראוויר של 0.25 מ"ג סבלו מגידול קריאטינין בסרום ב- 0.5 מ"ג לד"ל מרמת הבסיס, אשר נפתרה בביקור המחקר הבא: חולה אחד היה בשבוע ה -16 (1.7 מ"ג לד"ל) והשני חולה בשבוע ה -60 (1.7 מ"ג / ד"ל) ובשבוע ה -84 (1.9 מ"ג לד"ל). אף קריאטינין בסרום של מטופלים&# 39 לא גדל ב -1.0 מ"ג / ד"ל או הוכפל. 12% (11/90) בקבוצת הטיפול באיזלטראוויר ו- 16% (5/31) בקבוצת דלסטריגו סבלו מירידה ב- eGFR של יותר מ- 30% בהשוואה לתחילת המחקר, וברוב המקרים היא הייתה חולפת.

4% (4/90) מהחולים בקבוצת הטיפול באיסלטרוויר היו עם eGFR< 60="" ml="" min="" 1.73m2,="" מתוכם="" 3="" חולים="" היו="" חולפים="">< 60="" ml="" min="" 1.73m2="" במקרה="" הרביעי="" נמשך="" מ-="" קו="" הבסיס="" לשבוע="" 96).="" לסמנים="" ביולוגיים="" של="" הכליה,="" כולל="" אלבומין="" שתן,="" יחס="" אלבומין="" קריאטינין,="" יחס="" β-2="" מיקרוגלובולין="" קריאטינין="" או="" יחס="" חלבון="" קריאטינין="" מחייב="" רטינול,="" אין="" שינויים="" משמעותיים="" מבחינה="" קלינית.="" יחסי="" המינון-תגובה="" של="" איסלטראוויר="" בשילוב="" עם="" דורבירין="" על="" הכליה="" לא="" נצפו,="" ואף="" מטופלת="" לא="" הפסיקה="" את="" הטיפול="" עקב="" תופעות="" לוואי="">