ה- FDA האמריקאי מאשר את תרופת הגידול החדשנית של מרק Welireg: טיפול בגידולים הקשורים לתסמונת VHL!-2/2

אישור זה מבוסס על נתוני מחקר Phase 2 Study-004 שלב 2 (NCT03401788). תוצאות המחקר הראו כי בחולים עם RCC הקשורים ל- VHL (n=61), חולי המנגיובלסטומה הקשורים ל- VHL (n=24) וחולי pNET הקשורים ל- VHL (n=12), טיפול Welireg הראה הפוגה עמידה.

נתוני היעילות הספציפיים הם: (1) בחולים עם RCC הקשור ל- VHL, שיעור התגובה האובייקטיבית שאושרה (ORR) היה 49 % (95 % CI: 36-62), שכולן היו תגובה חלקית (יח"צ), ומשך החציון של התגובה (DoR) טרם הגיע (טווח: 2.8+ עד 22.3+ חודשים); בקרב המגיבים (n = 30), 56 % (n = 17/30) עדיין מוקל לאחר 12 חודשים לפחות, וזמן ההתחלה (החציון של TTR הוא 8 חודשים (טווח: 2.7 עד 19 חודשים). (2) בקרב חולים עם המנגיובלסטומה הקשורה ל- VHL, ה- ORR היה 63 % (95 % CI: 41-81), שיעור התגובה המלא (CR) היה 4 % (n = 1), וה- PR היה 58 % (n = 14) החציון DoR לא הושגה (טווח: 3.7+ עד 22.3+ חודשים); מבין הנשאלים, 73 % (n = 11/15) עדיין השיבו לאחר 12 חודשים לפחות, והחציון TTR היה 3. חודשים (טווח: 3-11 חודשים). (3) בקרב מטופלים עם pNET הקשור ל- VHL, ORR היה 83 % (95 % CI: 52-98), CR היה 17 % (n = 2), יחסי ציבור היו 67 % (n = 8), וחציון ה- DoR עדיין לא הגיע (טווח: 10.8+ עד 19.4+ חודשים); בקרב המשיבים, 50 % (n = 5/10) עדיין הגיבו לאחר 12 חודשים לפחות , וחציון ה- TTR היה 8 חודשים (טווח 3-11 חודשים).

מבחינת בטיחות, ל -15% מהחולים שטופלו ב- Welireg היו תגובות שליליות חמורות, כולל אנמיה, היפוקסיה, תגובות אלרגיות, ניתוק רשתית וחסימת ורידים ברשתית (מקרה אחד כל אחת). 3.3% מהחולים הפסיקו את התרופה לצמיתות עקב תגובות שליליות. תגובות הלוואי שהובילו להפסקת קבע היו סחרחורת ומינון יתר של אופיואידים (1.6% כל אחת).

39% מהחולים הפסיקו את המינון של Welireg עקב תגובות שליליות. תגובות שליליות הדורשות הפרעה במינון ב-> 2% מהחולים כוללים עייפות, ירידה בהמוגלובין, אנמיה, בחילות, כאבי בטן, כאבי ראש ומחלות דומות לשפעת. 13% מהחולים הפחיתו את המינון של Welireg עקב תגובות שליליות. התגובה השלילית הנפוצה ביותר הדורשת הפחתת מינון היא עייפות (7%).

בין המטופלים שטופלו ב- Welireg, תופעות הלוואי השכיחות ביותר (≥25%), כולל הפרעות במעבדה, כוללות: הפחתת המוגלובין (93%), אנמיה (90%), עייפות (64%) והעלאת קריאטינין (64%)% ), כאבי ראש (39%), סחרחורת (38%), עלייה ברמת הסוכר בדם (34%) ובחילה (31%).

המבנה הכימי של בלזוטיפן (MK-6482) (מקור תמונה: medchemexpress.com)

תסמונת VHL היא מחלה גנטית נדירה, אחד מכל 36,000 איש סובל ממחלה זו (200,000 מקרים ברחבי העולם, 10,000 מקרים בארצות הברית בלבד). חולים עם תסמונת VHL נמצאים בסיכון לפתח גידולים שפירים בכלי הדם ומגוון סוגי סרטן כולל קרצינומה של תאי כליות (RCC). RCC מופיע אצל עד 70% מהחולים עם תסמונת VHL, המהווה את גורם המוות העיקרי בחולים עם תסמונת VHL.

הגן VHL הוא גן מדכא גידול חשוב, והמוטציה שלו התגלתה לראשונה בחולים עם תסמונת VHL. חלבון VHL הוא חלבון מדכא גידולים, וחוסר פעולתו יכולה להפעיל באופן חריג את החלבון גורם -2α (HIF-2α) המעורר היפוקסיה בחולי גידול. הפעלה זו של חלבון מדכא הגידול VHL נצפתה ביותר מ -90% מגידולים ccRCC, וגורמת להצטברות והפעלה של חלבון גורם היפוקסיה (HIF) בתאי סרטן, ושליחת שווא של אותות היפוקסיה, המפעילים את כלי הדם ויוצרים את הגדילה של גידולים שפירים וממאירים.

המרכיב התרופתי הפעיל של Welireg הוא belzutifan (MK-6428), שהוא מעכב HIF-2α בעל פה חדש, סלקטיבי, בעל פה, שמטרתו לעכב HIF-2α, לחסום את צמיחת התאים, התפשטות ולמנוע היווצרות כלי דם לא תקינים. Belzutifan פותחה על ידי Petolon Therapeutics, ומרק רכשה את Petolon Therapeutics במאי 2019 עם מקדמה של 1.05 מיליארד דולר ותשלום אבן דרך של 1.15 מיליארד דולר.

נכון לעכשיו, belvutifan מוערך במספר מחקרים קליניים. בנוסף למחקר Phase 2 Study-004 (NCT03401788) לטיפול בחולים עם גידולים הקשורים ל- VHL, תוכנית הפיתוח הקליני של belzutifan' כוללת גם ניסוי שלב III לטיפול ב- RCC מתקדם (MK- 6482-005; NCT04195750), וטיפול בגידולים מוצקים מתקדמים כולל סרטן כליות מתקדם שלב I/II עליית מינון וניסוי הארכת מינון (NCT02974738).