Eprenetapopt + azacitidine יעיל! --- 1/2

AML הוא הסוג השכיח ביותר של לוקמיה למבוגרים ויש לו את השכיחות הגבוהה ביותר בקרב אנשים בני 60 ומעלה. המחלה מאופיינת בהתפשטות תאי דם לבנה לא תקינה, אשר פוגעת בייצור תאי דם תקינים. AML עשוי להיות חדש, משני להתקדמות של מחלות המטולוגיות אחרות, או עקב ממאירות קודמות אחרות שטופלו על ידי כימותרפיה או הקרנות. הפרוגנוזה של AML משני גרועה יותר מזו של AML חדש. מוטציות TP53 קשורות לפרוגנוזה כללית גרועה. כ -20% מחולי AML שאובחנו לאחרונה, יותר מ -30% מחולי AML הקשורים לטיפול ו-70-80% מהחולים עם קריוטיפים מורכבים סובלים ממוטציות TP53.

הגן מדכא הגידול p53 הוא הגן המוטנטי הנפוץ ביותר בגידולים אנושיים, המהווה כ -50% מהגידולים האנושיים. מוטציות אלו קשורות בדרך כלל לעמידות לתרופות נגד סרטן ולהישרדות כללית ירודה, והן מייצגות צורך רפואי גדול שלא סופק בטיפול בסרטן.

מנגנון הפעולה eprenetapopt

eprenetapopt (APR-246) היא מולקולה קטנה שיכולה לשחזר את הפעילות של מוטציה p53 ולגרום לאפופטוזיס. eprenetapopt הוא תרופת שניתן להמיר לתרכובת הפעילה מתילן קווינוקלידינון (MQ), שהוא קולטן מייקל הנקשר ל- p53 מוטציה באמצעות ציסטאין ומשחזר את הקונפורמציה והתפקוד של הפרא של p53. הוכח כי eprenetapopt מפעיל מחדש חלבון p53 מוטציה ובלתי פעיל, ובכך גורם למוות מתוכנת של תאים סרטניים אנושיים.

eprenetapopt צפתה בפעילות אנטי-סרטנית פרה-קלינית במגוון סוגי סרטן מוצקים וסרטן המטולוגי, כולל MDS, AML וסרטן השחלות. בנוסף, נצפתה כי eprenetapopt הוא בעל השפעה סינרגיסטית חזקה עם תרופות מסורתיות נגד סרטן (כגון כימותרפיה) וכן עם תרופות חדשות יותר המבוססות על מנגנון ומעכבי מחסומים אימונו-אונקולוגיים.

בנוסף לניסויים פרה -קליניים, הושלם פרויקט קליני שלב 1/2, אשר אישר כי ל- eprenetapopt יש בטיחות טובה, תגובה קלינית ואושרה בממאירות המטולוגיות וגידולים מוצקים עם מוטציה של גנים TP53. הניסוי הקליני שלב 3 של eprenetapopt בשילוב עם azacitidine (AZA) לטיפול קו ראשון ב- MD5 מוטציה TP53 הושלם, אך נקודת הסיום הסטטיסטית העיקרית של שיעור הפוגה מלאה (ORR) לא הושגה. הניסוי הקליני שלב 1/2 של eprenetapopt בשילוב עם ונטוקלאקס ואזציטידין (AZA) בטיפול קו ראשון ב- AML מוטציה TP53 הגיע לנקודת הסיום העיקרית של שיעור התגובה המלא (CRR). נכון לעכשיו, ניסויים קליניים אחרים של eprenetapopt לטיפול בממאירים המטולוגיים וגידולים מוצקים בעיצומה.

בארצות הברית, ה- FDA העניק ל- eprenetapopt ייעוד לתרופות פורצות דרך (BTD), ייעוד לתרופות יתומות (ODD) וייעוד מסלול מהיר (FTD) לטיפול ב- MDS. בנוסף, ה- FDA העניק גם eprenetapopt ODD ו- FTD לטיפול ב- AML. באירופה, סוכנות התרופות האירופית (EMA) העניקה ל- eprenetapopt גם את התרופה ליתומים לטיפול ב- MDS ו- AML.

בנוסף ל- eprenetapopt, ל- Aprea יש גם תרופה APR-548, שהיא דור חדש של מפעיל מחדש של מולקולה קטנה p53, המראה זמינות ביולוגית אוראלית גבוהה בקווי תאים סרטניים מוטנטים TP53, ויש לה יעילות משופרת בהשוואה ל- eprenetapopt. הוא יעיל והראה עיכוב של גידול הגידול in vivo לאחר מתן אוראלי לעכברים נושאי גידול.