ה-FDA האמריקאי מאשר את מעכב STAMP Scemblix (asciminib)

לאחרונה, מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) אישר את התרופה המכוונת נגד סרטן של נוברטיס', Scemblix (asciminib, ABL001), שהוא מעכב קינאז המשמש לטיפול לפחות בשני טירוזינים שקיבלו בעבר טיפול ב-Kinase inhibitor (TKI), חולי לוקמיה מיאלוגנית כרונית כרונית (Ph+CML-CP) חיובית לכרומוזומים בפילדלפיה.

אינדיקציה זו מאושרת תחת תהליך האישור המואץ המבוסס על קצב התגובה המולקולרית Major (MMR). המשך האישור להתוויה זו יהיה תלוי באימות ובתיאור היתרונות הקליניים בניסויים קליניים מאששים. נתונים ממחקר שלב 3 ASCEMBL הראו שבהשוואה לתרופה נוגדת הסרטן הממוקדת של פייזר' Bosulif (בוסוטיניב, 500 מ"ג פעם ביום), הטיפול ב-Scemblix (40 מ"ג פעמיים ביום) במשך 24 שבועות כמעט הכפיל את ה-MMR (25.5% לעומת 13.2 %; שתי הזרועות p=0.029). בנוסף, בהשוואה לקבוצת הטיפול ב-Bosulif, שיעור ההפסקות עקב תופעות לוואי בקבוצת הטיפול Scemblix הופחת ביותר מפי 3 (7% לעומת 25%).

בעשורים האחרונים, למרות שנעשתה התקדמות משמעותית בטיפול ב-CML, מטופלים רבים המקבלים שני טיפולי TKI או יותר יחוו אי סבילות. לדוגמה, בניתוח מחקרי של מטופלים שנכשלו בשני טיפולי ה-TKI, נמצא כי עד 55% מהמטופלים היו סובלים מחוסר סובלנות לטיפול. בנוסף, שיעור העמידות לתרופות עדיין גבוה בחולים שטופלו בשלב מאוחר יותר; בטיפול הקו השני, לפחות 60% מהחולים אינם יכולים להשיג MMR, ועד 56% מהחולים אינם משיגים תגובה ציטוגנטית מלאה (CCyR) תוך שנתיים מהמעקב. מאחר שנותרו אפשרויות טיפול מועטות, וכיום אין סטנדרטים טיפוליים של קו שלישי שנקבעו בהתאם להנחיות הטיפול, מטופלים אשר עמידים או לא סובלניים לשני TKIs או יותר נמצאים בסיכון גבוה להתקדמות המחלה.

מבנה כימי של אסימיניב

המרכיב הפרמצבטי הפעיל של Scemblix'asciminibהוא מעכב STAMP המכוון ספציפית לכיס ה-myristoyl (STAMP) של החלבון BCR-ABL1 ונועל את BCR-ABL1 למבנה לא פעיל. תרופות תחרותיות הקיימות כיום בשוק משולבות עם אתר הקישור ATP של חלבון BCR-ABL1. Asciminib פועל על ידי פעולה על חלק אחר של הקינאז, כיס ABL myristoyl.

בתור מעכב STAMP, asciminib יכול להתגבר על מוטציות באתר הקישור ל-ATP של BCR-ABL1, מה שעשוי לסייע בפתרון העמידות ל-TKI בטיפול מאוחר יותר ב-CML ויכול לפתור פעילות מחוץ למטרה, ובכך לשפר את הפרוגנוזה של החולים. בנוסף, ה-FDA האמריקאי העניק סטטוס מסלול מהיר של asciminib (FTD). בפברואר 2021, ה-FDA העניקasciminibשתי כישורי תרופה פורצי דרך (BTD): (1) לטיפול בלוקמיה מיאלוגנית כרונית שקיבלה בעבר לפחות שני טיפולים של מעכבי טירוזין קינאז (TKI), ושלב לוקמיה מיאלוגנית כרונית (Ph+CML) חיובית לכרומוזום בפילדלפיה -CP) חולים מבוגרים; (2) לטיפול בחולי Ph+CML-CP בוגרים עם מוטציית T315I.

נכון לעכשיו, נוברטיס עורכת מספר ניסויים קליניים להערכת אסצימיניב עבור חולי CML שקיבלו מספר טיפולים, ולטיפול בחולי CML שזה עתה אובחנו בשילוב עם TKIs אחרים. בשיחת הוועידה לרווחים ברבעון השלישי השבוע, חשפה נוברטיס כי השיקה מחקר קו ראשון לטיפול באסציפיניב.

תוצאות מחקר שלב 3 ASCEMBL (מקור תמונה: מידע על מרשם Scemblix)

בשנים האחרונות, הטיפול ב-CML התקדם. בעת טיפול בחולי Ph+CML, רופאים יכולים לבחור בין מספר TKIs, כולל Gleevec של Novartis (אימטיניב) וטסינה (נילוטיניב). רוב החולים המקבלים טיפול תרופתי עדיין בחיים לאחר 10 שנים, אך הם עדיין בסיכון להתקדמות המחלה.

למרות שמטופלים עמידים לטיפול הראשוני יכולים לעבור ל-TKI אחר (כלומר, טיפול TKI רציף), טיפולים מאושרים רבים מכוונים לאותו אתר קשירה ל-ATP בקינאז ABL1. הדמיון בין הטיפולים הללו אומר שמוטציות באזור אחד של הקינאז עלולות להפוך תרופות רבות ללא יעילות. במילים אחרות, טיפול TKI רציף עשוי להיות קשור לעמידות מוגברת לתרופות ואי סבילות.

מחקר ASCEMBL שלב 3 בוצע בחולי Ph+CML-CP שהיו עמידים או לא סובלניים לפחות לשני TKIs. במחקר, 233 חולים חולקו באופן אקראי לקבלת אסצימיניב (40 מ"ג פעמיים ביום, n=157) או Bosulif (500 מ"ג פעם ביום, n=76). התוצאות הראו שהמחקר הגיע לנקודת הסיום העיקרית: בשבוע ה-24 לטיפול, בהשוואה לקבוצת Bosulif, שיעור התגובה המולקולרית העיקרית (MMR) בקבוצת האסצימיניב כמעט הוכפל (25.5% לעומת 13.2%; שתי הזרועות p= 0.029). בנוסף, בשבוע ה-24 לטיפול, בהשוואה לקבוצת Bosulif, שיעור התגובה הציטוגנטית המלאה היה גבוה יותר בקבוצת האסצימיניב (CCyR: 40.8% לעומת 24.2%), ושיעור התגובה המולקולרית העמוקה (DMR) היה גבוה יותר: בקבוצת האסצימיניב היו 10.8%, 8.9% מהחולים השיגו MR4 ו-MR4.5, בהשוואה ל-5.3% ו-1.3% בקבוצת Bosulif. בשבוע ה-48 לטיפול, ה-MMR היה 29% בקבוצת האסצ'מיניב ו-13% בקבוצת ה-Bosulif. עם מעקב חציוני של 20 חודשים (טווח: 1 יום עד 36 חודשים), לא הושג משך התגובה החציוני (DOR) בקרב חולים שהשיגו MMR בכל נקודת זמן.

היעילות שלasciminibבטיפול בחולי Ph+CML-CP בוגרים עם מוטציות T315I הוערך במחקר רב-מרכזי פתוח CABL001X2101 (NCT02081373). היעילות מבוססת על 45 חולים שקיבלו Scemblix (200 מ"ג, פעמיים ביום). התוצאות הראו שבשבוע ה-24 לטיפול, ה-MMR היה 42% (19/45). בשבוע ה-96 הגיע ה-MMR ל-49% (22/45). משך הטיפול החציוני היה 108 שבועות (טווח: 2-215 שבועות).