הנתונים האחרונים של Pfizer PF-06939926: ביטוי יציב לחלבון, שיפור בתפקוד השרירים

פייזר פרסמה לאחרונה את הנתונים הקליניים האחרונים של הניסוי הקליני שלב Ib בטיפול גנטני שרירים של דושן (DMD) בכנס הווירטואלי של האגודה האמריקאית לטיפול גנטי ותאים (ASGCT). נתונים ראשוניים של 9 נערי DMD אמבולטורים מצביעים על כך שלטיפול עירוי תוך ורידי PF-06939926 יש בטיחות טובה, מעודדת יעילות ואירועי בטיחות הניתנים לניהול.

מבחינת ריבוי נקודות קצה הקשורות ביעילות שנמדדו בנקודת הזמן של 12 חודשים לאחר העירוי, טיפול PF-06939926 הראה שיפור מתמשך ומשמעותי סטטיסטית, כולל רמות ביטוי מתמשכות של מיני-דיסטרופין, ציון NSAA (Polaris Mobile Evaluation Scale - Scale Evaluation Scale) (NSAA) שיפור, המהווה שיטה מוכחת למדידת תפקוד שרירים.

DMD היא מחלה הרסנית ומסכנת חיים הקשורה ל- X הנגרמת על ידי מוטציות בגן המקודד לדיסטרופין, הנחוצה לשמירה על יציבות ותפקוד קרום השריר. חולי DMD' התנוונות שרירים מתדרדרת בהדרגה עם הגילאים, והם זקוקים לסיוע בכיסאות גלגלים בגיל העשרה. לרוע המזל, חולים אלה מתים בדרך כלל ממחלות בשנות העשרים לחייהם. ההערכה היא כי בארצות הברית ישנם כ- 10, 000 עד 12, 000 חולי DMD.

ד"ר סנג צ'נג, קצין המדע הראשי של היחידה לחקר מחלות נדירות פייזר, אמר:&ציטוט; בהתבסס על נתוני היעילות המקדימים המעודדים ואירועי הבטיחות הניתנים לשליטה שנצפו במחקר שלב Ib, אנו מאמינים כי אנו עשויים להביא פוטנציאל לבני DMD. טיפול. DMD היא מחלה הרסנית בעלת צרכים רפואיים משמעותיים שלא נענו. אנו מקדמים את פרויקט שלב III בהקדם האפשרי. לאחר אישור רגולטורי, אנו מתכננים להתחיל טיפול בחולי DMD בניסוי שלב III במחצית השנייה של 2020. לפרויקט שלנו יש פוטנציאל להפוך לניסוי השלב הראשון של טיפול גנטי DMD באמצעות תהליך ייצור בקנה מידה מסחרי. אם הפרויקט יצליח, כושר ייצור זה צפוי לעזור לנו להביא במהירות תרופה זו לחולים לאחר אישור הרגולציה."

ניוון שרירים של דושן (DMD) הוא מחלה גנטית קשה המתאפיינת בניוון שריר מתקדם וחולשה. התסמינים מופיעים לרוב בשלב מוקדם בילדים בני 3-5. מחלה זו פוגעת בעיקר בבנים. חולשת שרירים יכולה להתחיל כבר בגיל 3 , תחילה להשפיע על שרירי המותניים, האגן, הירכיים והכתפיים, ואז השפעה על שרירי השלד של הזרועות, הרגליים והגוף. בקרב בני הנוער, לעתים קרובות החולים מאבדים את יכולתם ללכת, ושרירי הלב והנשימה מושפעים, מה שמוביל בסופו של דבר למוות בטרם עת. DMD הוא ניוון השרירים הנפוץ ביותר בעולם, כאשר DMD מתרחש ב- 1 בקרב 3500-5000 לידות חיות.

הילד הראשון ב- DMD שקיבל טיפול pf-06939926

מקור תמונה: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 הוא סוג וירוס הקשורים רקומביננטיים אדנו-קשור 9 (AAV 9) קפסיד הנושא גרסה קטועה או מקוצרת של הגן הדיסטרופין האנושי (מיני דיסטרופין) הנשלט על ידי מקדם ספציפי לשרירים אנושיים. מכיוון שלקפסיד AAV 9 יש פוטנציאל למיקוד לרקמת שריר, הוא נבחר כנשא.

ב- 2018, פייזר השיקה מחקר מנה רב-מרכזי, פתוח עם תווית פתוחה, לא אקראית, תוך הסלמה של עירוי יחיד תוך ורידי של PF-06939926. מטרת המחקר היא להעריך את הבטיחות והסבילות של PF-06939926. יעדים אחרים כוללים ביטוי והפצה של חלבוני ניוון שרירים והערכת כוח השרירים, איכותם ותפקודם.

הנתונים שנמסרו בפגישה וירטואלית זו של ASGCT כללו תוצאות מחקר של 9 נערים אמבולטורים עם DMD בגילאי 6-12 שנים (גיל ממוצע: 8 שנים). מבין 9 חולים אלה, 3 קיבלו 1 E 14 גנום וקטורי / ק"ג משקל גוף (vg / kg) (הנחשבים למינון נמוך) כעירוי תוך-ורידי יחיד של PF-06939926 והשני 6 קיבלו 3 E 14 vg / kg (נחשב למינון גבוה) עירוי תוך-ורידי חד פעמי.

תוצאות בטיחות ראשוניות:

נקודת הסיום העיקרית של מחקר שלב Ib הייתה להעריך את הבטיחות והסבילות של נערים אמבולטורים DMD תוך 12 חודשים מהטיפול ב- PF-06939926. בהתבסס על הנתונים עד כה, תופעות הלוואי השכיחות ביותר שנחשדות קשורות ל- PF-06939926 (AE, המופיעות ב-> 40% מהמטופלים) כוללות הקאות, בחילה, ירידה בתיאבון וחום. אין שום עדות לחלבונים אנטי-דיסטרופיים רלוונטיים מבחינה קלינית או לתפקוד כבד לא תקין כהגדרתם על ידי משטר הגלוקוקורטיקואידים היומי.

מבין 9 החולים, 3 אירועי תופעות לוואי חמורות (SAE) דווחו ב 14 הימים הראשונים לאחר המינון, שהם 1 יותר מ- PEFizer&# {{4] }}; העדכון הקודם. חשוב לציין שכל SAE נפתר לחלוטין וכל החולים ביצעו ביצועים טובים במהלך הביקור הקליני האחרון. המקרה הראשון של אי ספיקת נשימה חריפה חמורה כלל הקאות מתמשכות שהובילו להתייבשות, הדורשות אנטי-אצטטיקה תוך ורידית ותוספת נוזלים. המקרה השני של SAE כולל פגיעה חריפה בכליות עם תסמונת אורמטית המוליטית לא טיפוסית (aHUS), כמו הפעלת השלמה דומה, הדורשת המודיאליזה וטיפול אקוליזומאב. המקרה האחרון של SAE כולל טרומבוציטופניה והפעלת תוסף דמוי aHUS, הדורש עירוי טסיות וטיפול באקוליזומאב. בהתבסס על תצפיות בטיחות במהלך תהליך המחקר, פייזר עידכן את פרוטוקול המחקר הקליני וכלל מערכות ניטור וניהול נוספות, אשר סייעו להתערבות מיידית והפוגה ב- SAE השלישי.

תוצאות נקודות קצה משניות וחקורות

נקודות קצה משניות של מחקרים קליניים כוללות כרומטוגרפיה-ספקטרומטריה המונית נוזלית (LCMS) למדידת ריכוז חלבון דיסטרופין וחיסון פלואורסצנטי למדידת התפלגות בסיבי השריר.

(1) ריכוז חלבון דיסטרופין

בציטוט בריא או GG; ציטוט&רגיל; שרירים, או שרירים ללא מחלות ידועות, ריכוז הדיסטרופין משתנה מאוד בין דגימות לאינדיבידואלים, וכיום אין תקן תעשייתי להגדרת" quot;" רגיל; רמות. היסטורית, ריכוז חלבון הדיסטרופין נמדד על ידי Western Blot. עם זאת, עקב המגבלות של שיטה זו, השתמש פייזר במומחיותו הפנימית בכימות חלבונים של ספקטרומטריית המסה החיסונית כדי לפתח שיטת גילוי קניינית למדידת ריכוז חלבון ניוון שרירים עם טווח דינמי רחב ושונות נמוכה. שיטת ניתוח חדשה זו של LCMS היא שיטת ניתוח המועשרת נגד נוגדן פפטיד נוגדן כרומטוגרפיה נוזלית כרומטוגרפיה-טנדם (IA-LCMS / MS) שאומתה על ידי פייזר במינים פרה-קליניים וברקמות אנושיות, ולדון עם המזון והתרופות האמריקניים. מינהל (FDA).

באמצעות ניתוח LCMS, נקבעו ריכוזי חלבון דיסטרופין תקינים כדי להשוות בין חולים' תוצאות נקודת קצה משניות. ציטוטים&אלה; quot&רגיל; רמות ההתייחסות מבוססות על ביופסיות של שרירי השלד של 60 ילדים' דגימות. בניסוי שלב Ib, התוצאות החדשות של ביופסיה של שרירים פתוחים של שריר הזרוע ב 3 חולים בקבוצה במינון נמוך הראו שהאחוז הממוצע של חלבון ניוון שרירים רגיל לאחר 2 חודשים היה {{{{ 13}}}} .0%. בקבוצת המינון הגבוה, האחוז הממוצע של חלבון ניוון שרירים רגיל לאחר 12 חודשים בקרב 3 חולים עם נתונים של 12 חודשים היה 51. 6%. היו הבדלים משמעותיים בין שתי הקבוצות לפני ואחרי הטיפול (p< 0.="" 005="" [n="9]" לאחר="" 2="" חודשים,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" לאחר="" 12="" חודשים).="" העלייה="" ברמות="" הדיסטרופין="" שנצפתה="" במהלך="" 2="" חודשים="" נמשכה="" בדרך="" כלל="" במהלך="" 12="" חודשים,="" ו="" 5="" מבין="" 6="" בנים="" הראו="" ריכוזי="" חלבון="" ניוון="" מיקרוסקולי="" בין="" החודש="" 2="" ל="" 12="" נקודות="" זמן="" עלייה="">

(2) חלוקת חלבוני ניוון שרירים

תוצאות חדשות מביופסיה של שרירים פתוחים של שתי רמות מינון של שריר הזרוע באמצעות פלטפורמה דיגיטלית מעודכנת, וניתוח באמצעות אלגוריתם הדמיה כמותי חדש המציג אימונופורורצנציה של חלבון דיסטרופין לביטוי סיבי שריר של דיסטרופין מדידה מידתית. בקרב 3 החולים בקבוצה במינון נמוך, האחוז הממוצע של הסיבים החיוביים היה {{{{{{{{}}}}}}}. 5% ב {{4 }} חודשים ו- 21. {{6}}% לאחר 1 {{6}}} חודשים. בקרב 6 החולים בקבוצה במינון גבוה, אחוז הסיבים החיוביים הממוצע {{4}} חודשים היה 48. 4%. בקבוצה במינון גבוה, 3 חולים עם 1 {{6}} - נתונים של חודש היו אחוז ממוצע של סיבים חיוביים על 1 {{{6}} חודשים של {{3 }} 0. 6%.

(3) הערכה פונקציונאלית

במחקר זה, הערכה תפקודית נחשבת לבדיקה, מכיוון שמספר המטופלים המתוכנן במחקר הפתוח הוא קטן וקיים סיכון להטיה. עם זאת, התוצאות המקדימות של סולם הערכת תפקוד פולאריס (NSAA) התקבלו עבור 6 מטופלים שעקבו אחריהם לפחות 1 שנה, מתוכם 3 חולים קיבלו PF במינון נמוך 06939926 ו- 3 חולים קיבלו מינון גבוה PF-06939926. למרות שניקוד ה- NSAA של ההיסטוריה הטבעית של התשתית הוא משתנה, הציון של חולי DMD מעל גיל 6 שנים הוא בדרך כלל יציב או יורד, ושיעור ההתקדמות קשור לגיל התחלתי ולתפקודו. מאגר המידע ההיסטורי הבריטי (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​מדווח על מודל זה. בהשוואה לציוני קבוצת הביקורת החיצונית הבלתי תלויה, חולים במחקר ה- Pfizer Phase Ib חלו שיפור תפקודי משמעותי בציון ה- NSAA מרמת הבסיס לאחר שנה; קבוצת הביקורת החיצונית הבלתי תלויה הגיעה ממחקרים קליניים קודמים האחרונים שהשתתפו בנערי DMD היו תואמים במיוחד לפי גיל, משקל ותפקוד (נתונים ספציפיים: הציון החציוני של NSAA בקבוצת הפלצבו החיצונית ירד ב 4 נקודות [N= 61], בעוד שהציון הכולל של חולי שלב Ib השתפר ב- 3. 5 נקודות [N= 6], p=0. 003).

ניתוח גישוש שני באמצעות MRI הראה שתכולת השומן בירך של בנים שקיבלו טיפול במינון גבוה 12 חודשים לאחר הטיפול פחתה. בנים עם DMD בדרך כלל מראים אובדן הדרגתי של התכווצות או שריר רזה והם מוחלפים ברקמות שומן וסיבים. במחקר זה, בנים בקבוצת הטיפול במינון גבוה הורידו את רמות השומן בהשוואה לקבוצת הפלצבו החיצונית, מה שמרמז שטיפול גנים עשוי לשפר את בריאות סיבי השריר ואת איכותם של נערים אלה. בקבוצת המינון הנמוך לא נרשמה ירידה בתכולת השומן.

ד"ר סנג צ'נג, קצין המדע הראשי ביחידה לחקר המחלות הנדירות של פייזר, אמר: "יחד, אנו מאמינים כי נתונים אלה תומכים בדעה כי טיפול ב- 3 E 14 vg / kg ב- PF-06939926 עלולה לגרום לביטוי של רמות פוטנציאליות טיפוליות של חלבוני ניוון שרירים זעירים, אשר עשויים לתרגם לשיפור מדיד בתפקוד השרירים ובבריאותם של חולי DMD. ברצוננו להודות לכל המטופלים, למשפחותיהם, לחוקרים, לחוקרים, למטפלים אחרים ולארגוני סנגור על עזרתם בקידום התלהבות ניוון שרירים של דושן, מומחיות ותשומה במחקר קליני וסיעוד בקהילה.