טוב יותר bosutinib של פייזר, נוברטיס טיפול אוראלי ללוקמיה הגיע לנקודת הקצה העיקרית בשלב 3 ניסויים קליניים

נוברטיס הודיעה באוגוסט 26 כי הטיפול החקירות שלה asciminib (ABL001) לעומת פייזר bosutinib (BOSULIF) יטפל בחולים עם לוקמיה מיאלואידית כרונית כרומוזום פילדלפיה חיובי (Ph + CML-CP) בשלב הכרוני ב 24 שבועות. לקצב התגובה המולקולרית העיקרית (MMR) יש יתרון משמעותי סטטיסטית. הניתוח הראשוני של המחקר הקליני שלב 3 ASCEMBL הגיע לנקודת הקצה העיקרית. זה גורם נוברטיס יותר תקווה לזכות באישור תרופה חדשה כדי לטפל בפיתוח של עמידות לתרופות וסובלנות בטיפול רב קו של לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML).

ASCEMBL הוא רב מרכז, תווית פתוחה, אקראי שלב 3 מחקר קליני, שמטרתו להשוות את ההשפעות הטיפוליות של טיפול אוראלי asciminib ו bosutinib על חולים מבוגרים עם שלב כרוני Ph + CML-CP. המחקר גייס 234 חולים עם CML שטופלו עם שני מעכבי קינאז טירוסין או יותר (TKIs), כולל אלה שנכשלו או היו בלתי סובלניים לטיפול TKI האחרון. החולים חולקו באופן אקראי asciminib או bosutinib בעל דרך הדרך פעם ביום. ב 24 שבועות, החוקרים העריכו את הירידה במספר הגנים BCR-ABL בדם של המטופל כדי להגדיר MMR.

נוברטיס לא משתפת נתונים ספציפיים יותר, אך מתכננת לשלוח את נתוני הניסוי לוועידה הרפואית הקרובה ולסוכנויות רגולטוריות של תרופות. ה-FDA האמריקאי העניק asciminib הסמכה מסלול מהיר. ביוני השנה, מנכ"ל נוברטיס ואס נרסיםאן אמר כי הוא מצפה להגיש בקשה לאישור תרופות ברבעון הראשון של 2021.

כיום, רופאים יכולים לבחור בין Gleevec של נוברטיס ו Tasigna, כמו גם תרופות מתחרות מ BMS ופייזר לטיפול בחולי Ph +CML-CP. רוב החולים עדיין בחיים לאחר 10 שנים של טיפול, אבל התקדמות המחלה היא עדיין בלתי נמנעת. הסיכונים של. למרות חולים עמידים לטיפול הראשוני יכול לעבור TKI אחר, טיפולים מאושרים רבים היעד אותו אתר איגוד ATP על Kinase ABL1. הדמיון בין טיפולים אלה אומר כי מוטציות באזור אחד של קינאז יכול להפוך תרופות מרובות לא יעיל. נוברטיס מפתחת asciminib יותר מקווה כי זה יכול למלא את הפער בגישות הטיפול הנוכחי.

Asciminib הוא מעכב אלוסטרי אשר נקשר לאתר myristoyl של חלבון BCR-ABL1. BCR-ABL הוא גן היתוך שנוצר על ידי c-ABL oncogene על כרומוזום אנושי 9 ואת האזור מקובצים של נקודות עצירה על כרומוזום 22. היווצרות של BCR-ABL תמשיך להפעיל קינאזים טירוסין המתאים ולגרום להתפשטות תאים חריגה, שהוא יעד חשוב לטיפול של CML. עם זאת, מאז התרופה מולקולה קטנה הראשונה imatinib (imatinib) מיקוד BCR-ABL הושק בשנת 2001, יותר מתריסר מוטציות כגון T315I נמצאו במטרה שלה, עמידות לסמים התפתחה. מעכבי הדור השני dasatinib ו nilotinib יש יעילות טובה יותר והם יעילים נגד רוב המוטציות, אבל הם עדיין לא יעילים נגד מוטציות T315I. הדור החדש של מעכב BCR-ABL bosutinib עדיין לא יעיל נגד מוטציה T315I ויהיה לגרום מוטציות חדשות.

Asciminib שונה מעכבי קינאז ABL1 שאושרו כיום כיום כי זה לא נקשר לאתר איגוד ATP של kinase, אבל פועל כמעכב אלוסטרי, מחייב כיס ריק באתר בתחום kinase. הכיס הוא בדרך כלל כבוש על ידי N-terminus myristoylated של ABL1 (ראה איור להלן). על ידי קשירה לאתר myristoyl, התרופה יכולה לחקות את ההשפעה של myristate ולשחזר את העיכוב של פעילות קינאז. בשל הקונפורמציה הייחודית של כיס myristoyl, asciminib יש סלקטיביות גבוהה רק עבור ABL1 (וככל הנראה ABL2 קינאז), ויעדים הן טבעי מוטנט BCR-ABL1, כולל מוטציה T315I.

מחקר קודם הראה כי asciminib פעיל בחולים CML שהיו עמידים בעבר TKIs או יש תופעות לוואי בלתי מתקבלות על הדעת וקיבלו מספר רב של טיפולים (כולל חולים שנכשלו בטיפול ponatinib ויש להם מוטציות T315I). בנוסף, asciminib בשילוב עם imatinib הראו יעילות ראשונית מבטיחה בחולים CML שקיבלו בעבר שניים או יותר טיפול TKIs ופיתחו התנגדות או חוסר סובלנות, ויש לו בטיחות טובה וסבילות.

במחצית הראשונה של השנה, נוברטיס Tasigna השיגה כמעט מיליארד דולר במכירות, ו Gleevec השיגה 617 מיליון דולר בהכנסות. פייזר בוסוף גם השיגה מכירות של 213 מיליון דולר במחצית הראשונה של השנה, עלייה של 20% לעומת התקופה המקבילה ב-2019. נתונים אלה מראים כי הביקוש בשוק עבור CML עדיין לא נענו. Asciminib עובר כעת ניסויים קליניים מרובים, בתקווה לעזור לחולים עם טיפול רב-קו ברחבי CML. אם נוברטיס יכולה להשיק את התרופה כאפשרות טיפול יתרון בשורה הראשונה, אז ההזדמנויות העסקיות יגדלו מאוד.