ה-FDA האמריקאי מסרב לאשר NHE3 מעכב Tenapanor -2/2

בדצמבר 2017, Fosun Pharma קיבלה את רישיון הפיתוח והמסחור הבלעדי של טנפנור בסין (כולל סין היבשתית, הונג קונג ומקאו אזורים מנהליים מיוחדים) מארדליקס. בספטמבר 2019 התקבלו יישומים לניסויים קליניים של טבליות טנפנור IBS-C; בדצמבר 2019 התקבלו יישומים לניסויים קליניים של טבליות טנפנור.

בטיפול של IBS-C, tenapanor מפחית את ספיגת הנתרן על ידי המעי הדק והמעי הגס על ידי עיכוב NHE3 על פני השטח העליונים של תאי אפיתל מעיים, מה שמוביל לעלייה בהפרשת המים לתוך לומן המעי, ובכך מאיץ פריסטלזיס מעיים ולהפוך את הצואה רך יותר רופף יותר. חולים עם תסמונת המעי הרגיז יש תנועות מעיים מוגברת וכאבי בטן מופחתים. במודלים של בעלי חיים, tenapanor הוכח גם להפחית כאבי בטן על ידי הפחתת רגישות יתר הקרביים והפחתת חמיכות מעיים. במודל חולדה של רגישות יתר המעי הגס, tenapanor מופחת hyperalgesia הקרביים (VHL) ונורמל את ההתרגשות של נוירונים חושיים המעי הגס.

בארצות הברית, בספטמבר 2020, tenapanor (שם מסחרי: Ibsrela, 50 מ ג טבליות) אושרה על ידי ה-FDA. התרופה נלקחת דרך הפה פעמיים ביום לטיפול בחולים מבוגרים עם תסמונת המעי הרגיז, הגדלת תנועות המעיים והפחתת כאבי בטן. יש לציין כי בטיפול ב- IBS-C, תווית התרופה Ibsrela מלווה באזהרה בקופסה שחורה: היא מצביעה על כך שקיים סיכון להתייבשות חמורה בחולי ילדים. התרופה אסורה לשימוש בחולים מתחת לגיל 6. בחולדות צעירות, טנפנור יכול לגרום למוות, ככל הנראה עקב התייבשות. Ibsrela לא אמור לשמש בחולים 6 עד מתחת לגיל 12. הבטיחות והיעילות של איבסרה בחולי ילדים מתחת לגיל 18 לא נקבעו.

מנגנון פעולה של טנפנור

בטיפול בהיפרפוספטמיה בחולי דיאליזה CKD, שכן הפונקציה של NHE3 היא להחליף פרוטונים (H+) ולספוג נתרן (Na+), טנפנור מעכב NHE3 על פני השטח העליונים של תאי אפיתל מעיים ומגביר פרוטונים תאיים (H+). פרוטונים (H+) מהדקים באופן סלקטיבי את הקשרים בין תאים, מה שמוביל לשינויים קונפורמציה בחיבורי תאי אפיתל, הפחתת חמיכות ספציפית לפוספט, מה שמוביל למסלולים פרסלולריים (מסלולים פרסלולריים, המסלול הראשי לספיגת פוספט תזונתי) ) ספיגת הפוספט מופחתת, ובכך מפחיתה את רמת הזרחן בסרום. המסלול הצפר-תאי מתייחס למסלול שדרכו חומרים מזינים ומים נכנסים לחלל הבין-תאי דרך הצמתים ההדוקים בין תאי האפיתל הסמוכים, ולאחר מכן לדם. נתונים קליניים ופרה-קליניים מראים כי tenapanor מעכב NHE3 ואין לו השפעה על מסלול הספיגה של macromolecules.

Ardelyx ביצעה 3 שלב 3 ניסויים קליניים כדי להעריך את היעילות והבטיחות של טנפנור בשליטה על זרחן סרום בחולים מבוגרים עם דיאליזה CKD: (1) 2 ניסויים יחידים-שלב יחיד לטווח קצר 3 BLOCK מחקר (n = 219, 12 שבועות), טיפול ארוך טווח סוכן יחיד שלב 3 מחקר PHREEDOM (n = 423, 52 שבועות); (2) 1 ניסוי מנגנון כפול-שלב 3 AMPLIFY מחקר (n = 235, 4 שבועות), הערכת שילוב tenapanor הטיפול במנגנון כפול של קלסרים פוספט מושווה עם קלסרים פוספט חד פעמי.

כל שלושת הניסויים שלב 3 עמדו בנקודות הקצה המשניות העיקריות והמפתחות: טנפנור, לטווח קצר, לטווח ארוך, ושילוב עם קלסרים פוספט מופחת באופן משמעותי רמות זרחן בסרום. Ardelyx גם עורך מחקר הרחבת תווית פתוחה NORMALIZE (n = 171) כדי להעריך את היכולת של tenapanor לבד או בשילוב עם sevelamer להגיע לרמות זרחן נורמלי (2.5-4.5 מ"ג / ד"ל).