הסידרופור הראשון בעולם Cephalosporin Fetroja (cefiderocol) אושר על ידי ארצות הברית לטיפול בדלקת ריאות נוזוקומיאלית (NP)!

חברת התרופות היפנית שיונוגי הודיעה לאחרונה כי מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) אישר יישום תרופות משלים חדש (sNDA) לתרופה האנטי-בקטריאלית החדשה פטרוג'ה (cefiderocol) לטיפול בחולים מבוגרים בני 18 ומעלה דלקת ריאות חיידקית שנרכשה על ידי בית החולים (HABP) ודלקת ריאות חיידקית הנמצאת באוורור (VABP) הנגרמת על ידי חיידקים רגישים שליליים הבאים: קומפלקס Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Enterobacter cloacae complex, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. חולים מבוגרים.

HABP ו- VABP מכונים לפעמים דלקת ריאות nosocomial (NP). זהו אחד הזיהומים הנפוצים ביותר בנוזוקומי. מקרים הולכים וגדלים נגרמים על ידי פתוגנים שקשה לטפל בהם, ממחקר שלב APEKS-NP בשלב III. התוצאות מראות כי ניתן להשתמש בפטרוג'ה כאופציה נוספת לטיפול ב- HABP ו- VABP הנגרמת על ידי חיידקים שליליים עם גרם שלילי.

Fetroja הוא האנטיביוטיקה הראשונה עם פונקציית siderophore שמקבלת אישור רגולטורי, שיכולה להתגבר על מנגנוני עמידות מרובים של חיידקים שליליים נגד אנטיביוטיקה. בארצות הברית, Fetroja אושרה בנובמבר 2019 לטיפול בחולים מבוגרים בני 18 ומעלה ללא אפשרויות טיפול מוגבלות או ללא טיפול בדלקות בדרכי השתן המורכבות (CUTIs, כולל: Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complex bacteries. באיחוד האירופי, Fetroroja (cefiderocol) אושר באפריל השנה לחולים מבוגרים (18 ומעלה) עם אפשרויות טיפול מוגבלות לטיפול בזיהומים הנגרמים על ידי חיידקים שליליים בגרם אירובי.

Cefiderocol הוא הספירוספורין הסידורופורין הראשון של&# 39 העושה שימוש במערכת ספיגת הברזל&# 39 עצמה כדי להיכנס לתאי חיידקים באופן דומה לסוס הטרויאני." ל- Cefiderocol פעילות אנטיבקטריאלית נרחבת במבחנה כנגד פתוגנים אירוביים שלילי גראם שליליים.

נתונים ממחקרי מעקב רב-לאומיים של cefiderocol מראים כי cefiderocol יעיל כנגד פתוגנים אירוביים בעלי ספקטרום רחב שליליים במבחנה (כולל כל שלושת פתוגני העדיפות המרכזיים המפורטים על ידי ארגון הבריאות העולמי: Acinetobacter baumannii עמיד בפני קרבפנם, Pseudomonas aeruginosa, אנטרובקטור עמיד בפני קרבפנם עקשן. ) ו- Stenotrophomonas maltophilia יש מגוון רחב של השפעות מעכבות חזקות. בנוסף, cefiderocol עמיד גם במגוון אנזימים עמידים (כגון β-lactamase [ספקטרום מורחב], AmpC β-lactamase [AmpC], carbapenemase serine ו- carbapenemase מתכת). לחיידקים אלו פעילות אנטיבקטריאלית חזקה במבחנה.

אישור אינדיקציה מורחב זה מבוסס על תוצאות המחקר שלב III APEKS-NP. זהו מחקר בינלאומי רב-מרכזי, כפול סמיות, רנדומלי, שאינו נחיתות, כדי להעריך את הטיפול ב- cefiderocol הנגרם על ידי פתוגנים חיוביים לגראם, כולל דלקת ריאות חיידקית (HABP), דלקת ריאות חיידקית הקשורה לאוורור (VABP) , היעילות והבטיחות של דלקת ריאות nosocomial (NP) כולל דלקת ריאות חיידקית הקשורה לבריאות (HCABP). במחקר, המטופלים חולקו באופן אקראי ביחס של 1: 1 וקיבלו cefiderocol (כל 8 שעות, עירוי תוך ורידי של 2 גרם תוך 3 שעות בכל פעם) או מרופנום במינון גבוה (כל 8 שעות, תוך 3 שעות בכל פעם) עירוי תוך ורידי. 2 גרם), אשפוז למשך 7-14 יום. בנוסף, שתי קבוצות הטיפול קיבלו linezolid למשך 5 ימים לפחות בכדי לספק כיסוי לחיידק Staphylococcus aureus (MRSA) וחיידקים שליליים בגרם. הבטיחות נחקרת 28 יום לאחר סיום הטיפול, אלא אם כן קיימים תופעות לוואי חמורות מתמשכות.

התוצאות הראו כי המחקר הגיע לנקודת הסיום העיקרית של אי-נחיתות: בקבוצת ה- MITT (שינוי הכוונה לטיפול), ביום ה -14 לאחר תחילת הטיפול בתרופות המחקר, קבוצת הטיפול ב- cefiderocol והטיפול במינון גבוה במינון גבוה. בקבוצת התמותה מכל הסיבות (ACM) יש אי נחיתות (ACM: 12.4% [18/145] לעומת 11.6% [17/146]; הבדל: 0.8, 95% CI: 6.6, 8.2). בנוסף, בהשוואה למרופנום במינון גבוה, cefiderocol השיג גם מספר נקודות קצה משניות מרכזיות, כולל התוצאה הקלינית בביקור בתרופה (בדיקת ריפוי, TOC, שהוגדרה כ 7 ימים לאחר סיום הטיפול) (64.8% לעומת 66.7%); ההבדל: -2.0, רווח בר סמך 95%: -12.5, 8.5) ושיעור הדברת חיידקים (47.6% לעומת 48%; הבדל: -1.4, רווח בר סמך 95%: -13.5, 10.7), תמותה מכל הסיבות (21.0) ב -28 יום% לעומת 20.5%; ההבדל: 0.5, 95% CI: -8.7, 9.8).

בנוסף, תוצאות המחקר הראו גם כי שיעור הריפוי הקליני של פתוגן היעד העיקרי בקבוצת ה- MITT (שינוי הכוונה לטיפול) בקבוצת הטיפול ב- cefiderocol ובקבוצת הטיפול במרופין במינון גבוה היה דומה: Klebsiella pneumoniae (64.6 % [31/48] לעומת 65.9% [29/44]; הבדל: -1.3, 95% CI: -20.8, 18.1), Escherichia coli (63.2% [12/19] לעומת 59.1% [13/22]; הבדל : 4.1, 95% CI: -25.8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66.7% [16/24] לעומת 70.8% [17/24]; הבדל: 4.2, 95% CI: -30.4, 22.0), חוסר תנועה של Bowman Bacillus ( 52.2% [12/23] לעומת 58.3% [14/24]; הבדל: -6.2, 95% CI: -34.5, 22.2).

במחקר לא נצפו אותות בטיחות אחרים. שכיחות תופעות הלוואי (TEAE) בין קבוצת הטיפול ב- cefiderocol לקבוצת הטיפול במינון מרופנום במינון גבוה הייתה דומה: TEAE (87.8% לעומת 86. 0%), תופעות לוואי חמורות במהלך הטיפול (SAE: 36.5% לעומת 30.0%), SAE הקשור לתרופות (2.0% לעומת 3.3%), הפסקה עקב TEAE (8.1% לעומת 9.3%), TEAE הוביל למוות (26.4% לעומת 23.3%).

מבנה מולקולרי של cefiderocol (מקור תמונה: eBiochemicals)

המרכיב התרופתי הפעיל של פטרוג'ה הוא cefiderocol, שהוא סוג חדש של siderophore cephalosporin. יש לו מנגנון ייחודי של חדירת קרום התא של חיידקים שליליים בגרם (כולל חיידקים עמידים לתרופות רבות) ויכול להתגבר על קרבפנמים. היכולת הייחודית של שלושת המנגנונים העיקריים של עמידות לתרופות (שינוי תעלת הפורין, אי-הפעלת β-lactamase, ייצור יתר של משאבת זרם). Cefiderocol נקשר לברזל ברזל ומועבר באופן פעיל לתאי חיידקים דרך הקרום החיצוני של קרום התא באמצעות טרנספורטר ברזל חיידקי. אסטרטגיה זו של סוס טרויאני מאפשרת ל- cefiderocol להגיע לריכוזים גבוהים יותר בפריפלזמה של תאי החיידק, להיקשר לחלבון המחייב פניצילין במרחב הפריפלזמי ולעכב סינתזת דופן תא החיידקים.

מחקרים במבחנה הראו כי ל- cefiderocol פעילות חזקה כנגד כל החיידקים השליליים בגרם עם העדיפות הגבוהה ביותר שזוהה על ידי ארגון הבריאות העולמי (WHO), כולל המפתח החסין בגרם שלילי שאינו תסיסן Acinetobacter baumannii ו- aeruginosa Pseudomonas, carbapenem עקשן. -עכב Enterobacteriaceae. Cefiderocol פותחה לשימוש במחלות עם תמותה גבוהה ועם צרכים רפואיים חמורים שלא סופקו.

עמידות לאנטיביוטיקה (AMR) היא נטל בריאותי הכרחי. בארצות הברית ובאירופה בלבד 56,000 בני אדם מתים מזיהומים עמידים לאנטיביוטיקה מדי שנה. אם לא יינקטו צעדים, 10 מיליון אנשים ימותו מזיהומים עמידים לאנטיביוטיקה מדי שנה. עד 2050 הנטל הכלכלי העולמי יעמוד על 100 טריליון דולר ארה"ב.

בהתבסס על הדרך הייחודית לחדור לדופן התא של חיידקים שליליים בגרם והיכולת להתגבר על מנגנוני ההתנגדות המרובים של החיידק&# 39 לאנטיביוטיקה, Fetroja יסייע במילוי צורך רפואי לא מסופק חשוב לאחר הפיכתו לציבור.