ה- FDA האמריקני העניק מעכבי STAMP של Novartis Asciminib 2 כישורי סמים פורצי דרך!

נוברטיס הודיעה לאחרונה כי מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) העניק את התרופה הממוקדת נגד סרטן asciminib (ABL001) עם שתי כישורי סמים פורצי דרך (BTD): (1) לטיפול, לפחות שניים קיבלו בעבר מעכב טירוזין קינאז ( טיפול ב- TKI), חולי לוקמיה מיאלוגנית כרומוזומית חיובית לכרומוזום (Ph + CML-CP); (2) לטיפול בחולי מבוגרים Ph + CML-CP עם מוטציה T315I.

למרות שהטיפול בלוקמיה מיאלוגנית כרונית (CML) התקדם מאוד בעשורים האחרונים, ישנם מטופלים שטופלו מתקשים להשיג את יעדי הטיפול עקב עמידות לתרופות וחוסר סובלנות. כשנותרו מעט אפשרויות טיפול, חולים שלאחר הטיפול עשויים להיות בסיכון להתקדם.

Asciminib הוא מעכב STAMP, שקיבל בעבר מעמד מהיר מסלול (FTD) על ידי ה- FDA האמריקני. התרופה הינה תרופה המכוונת באופן ספציפי לכיס המיריסטויל (STAMP) של חלבון BCR-ABL1, הנעול את BCR-ABL1 בכדי קונפורמציה לא פעילה. תרופות תחרותיות הקיימות כיום בשוק משולבות עם אתר הקישור ל- ATP של חלבון BCR-ABL1. Asciminib פועל על ידי פעולה בחלק אחר של קינאז, כיס המיריסטויל של ABL.

כמעכב STAMP, asciminib יכול להתגבר על מוטציות באתר הקישור ATP של BCR-ABL1, אשר עשוי לסייע בפתרון ההתנגדות ל- TKI בטיפול מאוחר יותר ב- CML ועשוי לפתור פעילות מחוץ למטרה, ובכך לשפר את הפרוגנוזה של החולים. נכון לעכשיו, נוברטיס עורכת מספר ניסויים קליניים להערכת asciminib עבור חולי CML שקיבלו טיפולים מרובים, כמו גם TKI אחרים לטיפול בחולי CML שאובחנו לאחרונה.

ה- FDA העניק BTD ל- asciminib בהתבסס על: (1) תוצאות מחקר שלב III ASCEMBL, שבוצע בחולים מבוגרים עם Ph + CML-CP אשר עמידים או אינם סובלים לפחות משני TKI. הושוו Asciminib ו- Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, Pfizer product); (2) תוצאות מחקר שלב I, במחקר נרשמו חולי CML Ph +, שחלקם נושאים את המוטציה T315I.

התוצאות משני מחקרים אלה הוכרזו בפגישה השנתית של האגודה האמריקאית להמטולוגיה (ASH) בשנת 2020. נוברטיס מתכננת להגיש בקשה לשיווק עבור asciminib במחצית הראשונה של שנת 2021 לבדיקה במסגרת פרויקט הבדיקה האונקולוגית בזמן אמת של מרכז האקסולוגיה של ה- FDA.

מבנה כימי של אסקימיניב (מקור תמונה: medchemexpress.cn)

בשנים האחרונות הטיפול ב- CML התקדם. רופאים יכולים לבחור בין כמה סוגי TKI כאשר מטפלים בחולי CML Ph {0}}, כולל Gleevec של נוברטיס (Gleevec, imatinib, imatinib) ו- Tasigna (nilotinib, Nilotinib). מרבית החולים שקיבלו טיפול תרופתי עדיין בחיים לאחר 10 שנים, אך הם עדיין נמצאים בסיכון להתקדמות המחלה.

למרות שחולים העמידים לטיפול הראשוני יכולים לעבור ל- TKI אחר (כלומר טיפול TKI רציף), טיפולים רבים שאושרו מכוונים לאותו אתר קשירת ATP בקינאז ABL1. משמעות הדמיון בין טיפולים אלה היא כי מוטציות באזור אחד של קינאז יכולות להפוך תרופות רבות ללא יעילות. במילים אחרות, טיפול רצף ב- TKI עשוי להיות קשור לעמידות מוגברת לתרופות ולאי סובלנות.

מחקר ASCEMBL שלב 3 בוצע בחולי Ph + CML-CP שהיו עמידים או לא סובלניים לשני TKI לפחות. במחקר, 233 חולים חולקו באופן אקראי לקבלת asciminib (40 מ"ג פעמיים ביום, n=157) או Bosulif (500 מ"ג פעם ביום, n=76).

הנתונים הראו כי המחקר הגיע לנקודת הסיום הראשונית: בשבוע ה -24 לטיפול, בהשוואה לקבוצת בוסוליף, שיעור התגובה המולקולרית העיקרי (MMR) בקבוצת האסקימניב כמעט הוכפל (25.5% לעומת 13.2%; שתי הזרועות p=0.029). בנוסף, בשבוע ה -24 לטיפול, שיעור התגובות הציטוגנטיות המלאות היה גבוה יותר בקבוצת asciminib בהשוואה לקבוצת Bosulif (CCyR: 40.8% לעומת 24.2%), ושיעור התגובה המולקולרית העמוקה (DMR) היה גבוה יותר: 10.8%. בקבוצת asciminib, 8.9% מהחולים השיגו MR4 ו- MR4.5, לעומת 5.3% ו- 1.3% בקבוצת Bosulif.

שכיחות תופעות הלוואי בדרגה 3 בקבוצת asciminib ובקבוצת Bosulif הייתה 50.6% ו- 60.5% בהתאמה. בקבוצת asciminib, שיעור החולים שהפסיקו את הטיפול עקב תופעות לוואי היה 5.8%, לעומת 21.1% בקבוצת Bosulif. באופן דומה, תדירות תופעות הלוואי הדורשות הפרעה במינון ו / או התאמת מינון בקבוצת האסקימניב הייתה נמוכה יותר מבוסוליפ (37.8% לעומת 60.5%). בתום נתוני הפגישה השנתית של ASH, שיעור גבוה יותר מהחולים בקבוצת asciminib בהשוואה לקבוצת Bosulif עדיין קיבלו טיפול (61.8% לעומת 30.3%).

תופעות הלוואי השכיחות ביותר בדרגה ≥ 3 (שכיחות GG; 10%) בקבוצת האסקמיניב היו תרומבוציטופניה (17.3%) ונויטרופניה (14.7%), בעוד שקבוצת Bosulif הייתה גבוהה יותר עם אלנין אמינו טרנספרז (ALT) (14.5%) נויטרופניה (11.8%) ושלשולים (10.5%). שני חולים (1.3%) בקבוצת האסקמיניב (שבץ איסכמי ותסחיף עורקי) מתו; בקבוצת בוסוליף מת אחד (1.3%) חולה (בהלם ספיגה). תופעות הלוואי השכיחות ביותר (כל הדרגות; ≥20%): טרומבוציטופניה (28.8%) ונויטרופניה (21.8%) בקבוצת האסקמיניב, שלשול (71.1%) ובחילה (46.1%) בקבוצת בוסוליף, ALT מוגבר (27.6 %), הקאות (26.3%), פריחה בעור (23.7%), אמינו טרנספרזase אספרטט מוגבר (21.1%), נויטרופניה (21.1%) וטרומבוציטופניה (18.4%).