שלב קלינאדי שלב 3 של Takeda Maribavir

לאחרונה הודיעה Takeda על נתוני שלב 3 אחרונים של ניסוי TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) בכנס 2021 השתלות ותאים (TCT). המחקר מתבצע אצל מושתלים של עקשן עקשן, עם או בלי עמידות לתרופות (R / R) ציטומגלווירוס (CMV). התרופה האנטי-ויראלית TAK-620 (מריבביר) תילמד בשילוב עם תרופות אנטי-ויראליות קונבנציונליות. תרופות ויראליות (טיפולים שצוינו על ידי חוקרים [IAT], שילוב של אחת או יותר מהתרופות הבאות:ganciclovirהושוו, valganciclovir, foscarnet, cidofovir). נקודת הסיום העיקרית של המחקר היא שיעור אישור הווירמיה של CMV שאושר בשבוע ה 8 לטיפול (סוף תקופת הטיפול), ונקודת הסיום המשנית המרכזית היא שיעור אישור ה- CMV ובקרת הסימפטומים עד השבוע ה -16.

התוצאות מראות כי ל- maribavir יש יעילות מעולה בהשוואה לטיפול אנטי-ויראלי קונבנציונאלי (IAT), והגיע לנקודות הסיום המשניות העיקריות והמפתחות של המחקר. בנוסף, למריבביר יש רעילות נמוכה יותר הקשורה לטיפול בהשוואה לטיפולים אנטי-ויראליים קונבנציונליים.

CMV הוא נגיף DNA של תת המשנה β הרפסווירוס, עם מידה גבוהה של ספציפיות למינים. בני אדם הם המארח היחיד של נגיף הציטומגלו (HCMV). CMV הוא נגיף נפוץ שיכול להדביק אנשים בכל הגילאים. עד גיל 40, יותר ממחצית המבוגרים נדבקו ב- CMV, ולרובם אין תסמינים או סימנים. עם זאת, אצל אנשים עם חסינות מוחלשת (כולל מושתלי איברים או תאי גזע), זיהום ב- CMV הוא סיבוך קליני חמור שעלול להוביל למחלה פולשנית ברקמות ובסופו של דבר קטלנית. ניתן להשתמש בטיפולים אנטי-ויראליים קיימים לטיפול ב- CMV, אך טיפולים אלה עשויים להיות מוגבלים ביישומם עקב תופעות לוואי ו / או עמידות לתרופות.

מריבביר הוא תרכובת אנטי-ציטומגלווירוס (CMV) הפועלת דרך הפה. כיום הוא היחיד בפיתוח קליני שלב 3, המשמש להשתלת איברים מוצקים (SOT) או השתלת תאים המטופויטית (HCT) לטיפול בתרופות אנטי-ויראליות לאחר ההשתלה לחולים עם זיהום / מחלה CMV. בסין, מריבביר השיג את הרישיון המשתמע לניסויים קליניים באפריל 2020, ואינדיקציות הפיתוח שלו הן: לטיפול בזיהום או מחלה בציטומגלווירוס (CMV).

אובי אומה, ד"ר, סגן נשיא טקדה ומנהיג הפרויקט העולמי של מריבוויר, אמר:" אנו שמחים על תוצאות משפט SOLSTICE. התוצאות המפורטות ששותפו בפגישת TCT בשנת 2021 הן התפתחות חשובה לחולים המושתלים עם סיכון מוגבר ל- CMV. אם אינו נשלט, זיהום / מחלת CMV עלול להוות אתגרים חמורים. אם maribavir מאושר, יש לו פוטנציאל להגדיר מחדש את הטיפול ב- CMV עקשן לאחר ההשתלה, ללא קשר לעמידות."

נקודת סיום ראשונית: בשבוע החמישי למחקר, בקרב מושתלים שקיבלו טיפול אנטי-ויראלי במחלת R / R CMV / זיהום, שיעור החולים שהשיגו אישור וירמיה של CMV אישר היה בקבוצת הטיפול במריבביר (55.7%, n=131 / 235) הייתה יותר מפי שניים מקבוצת הטיפול הקונבנציונלית (23.9%, n=28/117) (95% CI: 32.8%, 22.8-42.7; p< 0.001).="" ניתוח="" תת="" הקבוצות="" (קבוצה="" אקראית)="" של="" נקודת="" הקצה="" הראשונית="" הראה="" כי:="" (1)="" בקרב="" מקבלי="" השתלת="" איברים="" מוצקים="" (sot)="" שקיבלו="" טיפול="" אנטי-ויראלי="" בזיהום="" מחלה="" cmv="" ב-="" r="" r,="" 55.6%="" מקבוצת="" הטיפול="" במריבביר="" השיגו="" אישור="" וירמיה="" של="" cmv="" מאושר,="" לעומת="" 26.1%="" בקבוצת="" הטיפול="" המקובלת;="" (2)="" בקרב="" מושתלי="" תאים="" המטופויאטים="" (hct)="" שקיבלו="" טיפול="" אנטי-ויראלי="" לזיהום="" מחלת="" cmv="" ב-="" r="" r,="" 55.9%="" מקבוצת="" הטיפול="" במריבביר="" השיגו="" אישור="" cmv="" של="" וירמיה="" מאושר,="" 20.8%="" בקבוצת="" הטיפול="" המקובלת;="" (3)="" ללא="" קשר="" לקטגוריית="" העומס="" הנגיפי="" הבסיסי="" (עומס="" נמוך="" [100="" 9100iu="" מ"ל],="" עומס="" בינוני="" גבוה="" [≥9100iu="" מ"ל]),="" קבל="" טיפול="" אנטי-ויראלי="" r="" r="" cmv="" בקרב="" מושתלים="" עם="" מחלה,="" שיעור="" גבוה="" יותר="" מהחולים="" בקבוצת="" הטיפול="" במריבביר="" השיגו="" אישור="" וירמיה="" של="" cmv="" מאושר="" בשבוע="" 8="" בהשוואה="" לקבוצת="" הטיפול="" המקובלת="" (קבוצת="" עומסים="" נמוכה:="" 62.1%="" לעומת="" 24.7%;="" קבוצת="" עומסים="" בינונית="" גבוהה:="" 43.9%="" לעומת="">

נקודות קצה משניות עיקריות: הנתונים מראים כי מריבביר עדיף על משטרי תרופות אנטי-ויראליות קונבנציונליות בפינוי וירמיה של CMV ושמירה על שליטה בסימפטומים קשורים עד השבוע ה -16. ניתוח נקודות קצה משניות מרכזיות (קבוצה אקראית) הראה כי בקרב המושתלים שקיבלו טיפול במריבביר, 18.7% (44/235) שמרו על אישור וירמיה של CMV ובקרת סימפטומים בשבוע ה -16 למחקר, בעוד שמושתלים שקיבלו טיפול קונבנציונלי בין אותם, 10.3% (12/117) (p=0.013).

במחקר זה, מושתלים שטופלו במריבביר הראו רעילות נמוכה יותר הקשורה לטיפול, הנפוצה בטיפול אנטי-ויראלי קונבנציונאלי. באופן ספציפי, למושתלים שטופלו במריבביר היה שכיחות נמוכה יותר של נויטרופניה הקשורה לטיפול בהשוואה למושתלים שטופלו ב- valganciclovir /ganciclovir(1.7% [4/234] לעומת 25% [14/56]), בהשוואה למושתלים שטופלו ב- foscarnet, שכיחות הפגיעה בכליות חריפה הקשורה לטיפול נמוכה יותר (1.7% [4/234] לעומת 19.1 [9 / 47]). שכיחות תופעות הלוואי (TEAE) במהלך כל רמת טיפול בקבוצת ה- maribavir ובקבוצת הטיפול הקונבנציונלית הייתה 97.4% (228/234) ו- 91.4% (106/116), בהתאמה. ה- TEAE שהוביל להפסקת הטיפול היה 13.2% (31/234) בקבוצת המריבביר ו- 31.9% (37/116) בקבוצת הטיפול המקובל. היו 2 מקרי מוות כתוצאה מ- TEAEs חמורים הקשורים לטיפול (1 בכל קבוצת טיפול).

פרנסיסקו מ 'מרטי, פרופסור חבר לרפואה בבית הספר לרפואה בהרווארד ורופא חבר בבית החולים בריגהאם ונשים, אמר: "אנו שמחים מאוד כי ניסוי SOLSTICE הגיע לנקודת הסיום העיקרית. מריבביר הושווה למשטרי טיפול אנטי-ויראליים זמינים. בקרב חולים שטופלו במריבביר, יותר ממחצית מהחולים הצליחו לטפל בהצלחה בזיהום CMV תוך 8 שבועות, ובהשוואה למשטרי הטיפול האנטי-ויראליים הקיימים כיום (valganciclovir /ganciclovirו- foscarnet, בהתאמה) בהשוואה ל-), יש פחות נויטרופניה ופגיעה חריפה בכליות. ממצאים חדשים אלה הם התקדמות משמעותית בחיפוש אחר טיפולים חדשים בווירוס ציטומגלו למושתלים."

וירוס הציטומגלו (CMV) הוא נגיף הרפס בטא המדביק בדרך כלל בני אדם; ל- 40% -100% מהאוכלוסייה הבוגרת יש עדויות סרולוגיות לזיהום קודם. עם זאת, אנשים עם מערכת חיסונית נפגעת עלולים לפתח מחלות קשות, כולל חולים שקיבלו חומרים מדכאים הקשורים להשתלות שונות (כולל HCT או SOT). CMV בדרך כלל סמוי ונטול תסמינים בגוף, אך מפעיל מחדש במהלך דיכוי חיסוני. בין 200,000 ההשתלות הבוגרות המוערכות מדי שנה, CMV הוא אחד הזיהומים הנגיפיים הנפוצים ביותר בקרב מושתלים. השכיחות המשוערת במושתלי SOT היא 16-56%, והשכיחות במושתלי HCT היא 30-70%. הפעלה מחדש של CMV עלולה לגרום לתוצאות חמורות, כולל אובדן של איברים מושתלים, ובמקרים קיצוניים היא עלולה להיות קטלנית. טיפולים קיימים לטיפול בזיהום CMV לאחר ההשתלה עשויים להראות רעילות, לדרוש התאמת מינון, לדרוש אשפוז או שלא לעכב בצורה מספקת שכפול ויראלי.

Maribavir שייך לקבוצת תרופות הנקראות benzimidazole nucleosides, אשר יכולות למטרה לעכב את קינאז החלבון UL97 של CMV, ובכך להשפיע על מספר תהליכים מרכזיים של שכפול CMV, כולל שכפול DNA נגיפי, ביטוי גנים נגיפי, אנקפסידה וציפוי בוגר. הקליפה בורחת מגרעין התא הנגוע.

מריבביר הוא טיפול אנטי-ויראלי זמין ביולוגי דרך הפה, הנמצא כעת בפיתוח קליני שלב III, המעריך השתלת תאי גזע המטופויטיים (HSCT) או איברים מוצקים המלווים בזיהום CMV ועמידים או עקשניים כתרופות טיפוליות CMV הסטנדרטיות הנוכחיות. הפוטנציאל הטיפולי בהשתלה ( מקבלי SOT). נכון לעכשיו, מריבביר לא אושרה על ידי אף מדינה. בארצות הברית ובאיחוד האירופי הוענק למריבביר ייעוד לתרופות יתומות (ODD) לטיפול בוירמיה CMV חמורה קלינית בקבוצות חולים בסיכון גבוה ולטיפול במחלת CMV בחולים עם פגיעה חיסונית. בארצות הברית הוענק למריבביר גם ייעוד תרופות פורץ דרך (BTD) לטיפול בזיהום CMV במושתלים.