מעכב הייצוא הגרעיני שלב 3 הראשון Xpovio יש השפעה משמעותית, אנטגן הוא הציג לסין!

Karyopharm Therapeutics, שותף אנטגניה, הודיעה לאחרונה על התוצאות החיוביות בשורה העליונה של שלב 3 חלק אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, מוצלב SEAL המחקר ב החברה אונקולוגיה רקמת חיבור 2020 הכנס השנתי (CTOS 2020). המחקר בוצע בחולים עם ליפוסרקומה dedifferentiated מתקדם שלא ניתן יהיה לחיות בו בעבר שקיבל לפחות שני טיפולים, והעריך את היעילות והבטיחות של Xpovio (selinexor) כמו מונותרפיה לעומת פלצבו. התוצאות הראו כי המחקר הגיע לנקודת הקצה העיקרית, ו Xpovio ממושך באופן משמעותי הישרדות ללא התקדמות (PFS) לעומת פלצבו.

התוצאות של המחקר SEAL סימנו את הנתונים הקליניים החיוביים הראשונים בשלב מאוחר של Xpovio בגידולים מוצקים, הדגיש את ההתקדמות המשמעותית של הפוטנציאל העתידי של התרופה באינדיקציות גידול מוצק אחרות. בהתבסס על תוצאות המחקר, Karyopharm מתכננת להגיש בקשה חדשה לתרופה (NDA) ל-FDA האמריקאי ברבעון הראשון של 2021, מחפש אישור Xpovio לטיפול בחולים עם liposarcoma dedifferentiated. אם יאושר, Xpovio יהפוך התרופה הלא כימותרפית אוראלית הראשונה לטיפול liposarcoma dedifferentiated. הנתונים המעודדים ממחקר SEAL מספקים גם בסיס תיאורטי נוסף לקידום הפיתוח הקליני של Xpovio באינדיקציות אחרות לגידול מוצק, כולל סרטן רירית הרחם, גליובלסטומה, סרטן ריאות ואחרים העוברים כיום סרטן מחקר קליני.

הנתונים הספציפיים שפורסמו בפגישת CTOS 2020 הראו כי ה-PFS החציוני בקבוצת XPovio היה 2.83 חודשים, ושבקבוצה פלצבו היה 2.07 חודשים (HR = 0.70; p = 0.023). נתונים אלה מראים כי טיפול Xpovio מפחית את הסיכון להתקדמות המחלה או מוות על ידי 30% בהשוואה לפלצבו. שיעור ההישרדות המשוער של 6 חודשים ללא התקדמות (PFS) היה 23.9% בקבוצת XPovio ו-13.9% בקבוצת הפלצבו; שיעור ההישרדות המוערך של 12 חודשים PFS היה 8.4% בקבוצת XPovio ו 2% בקבוצת הפלצבו. 7.5% מהחולים בקבוצת Xpovio היה נטל מחלה (נמדד על ידי גודל נגע היעד) מופחת על ידי ≥15%, ואף חולים בקבוצת הפלצבו הגיע לרמה זו.

המחקר אפשר לחולים שחולמו פלצבו והיה התקדמות מחלה אובייקטיבית להיות מועברים לקבוצת הטיפול Xpovio. בהשוואה לאלה שנכנסו לקבוצת הפלצבו מתחילת המחקר ומעולם לא הועברו לקבוצת הטיפול Xpovio, ההישרדות הכוללת החציוני (מערכת ההפעלה) של חולים שטופלו ב-Xpovio הראתה מגמה של שיפור: חולים שקיבלו Xpovio, חציון ההישרדות הכוללת (מערכת ההפעלה) היה 9.99 חודשים, בעוד מערכת ההפעלה החציונית של חולים שמעולם לא קיבלו טיפול Xpovio היה 9.07 חודשים (HR = 0.69; p = 0.122).

במחקר זה, הבטיחות של Xpovio עולה בקנה אחד עם מחקרים קליניים קודמים. בהשוואה למחקרים קליניים לטיפול בחולים עם מיאלומה נפוצה ולמפוזר לימפומה גדולה B-cell (DLBCL), יש פחות תופעות לוואי המטולוגיות והזיהומיות. במחקר, תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הקשורות לטיפול (AE) היו צינופניה ותסמינים במערכת העיכול והפיזי. רוב תופעות הלוואי ניתן לשלוט על ידי התאמת מינון ו / או טיפול תומך סטנדרטי. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שאינן המטולוגיות הקשורות לטיפול היו בחילות (81%), אובדן תיאבון (60%), עייפות (51%) והקאות (49%), בעיקר אירועים בדרגה 1 ו-2. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר בכיתה 3 ו-4 הקשורות לטיפול היו אנמיה (19%), היפונתרמיה (11%), טרומבוציטופניה (10%), ועייפות (10%).

Mrinal M. Gounder, החוקר הראשי של המחקר SEAL ורופא בכיר במרכז סלואן קטרינג סרטן סרקומה שירות וטיפול בפיתוח מרכז שירות, אמר: "Liposarcoma Dedifferentiated הוא גידול אגרסיבי במיוחד המתרחשת ברקמת שומן אנושית. הוא קשור שיעור גבוה של גרורות, הישנות ותמותה. למרבה הצער, יש כמה אפשרויות טיפול יעיל עבור חולים עם מחלה מתקדמת. הנתונים שהוצגו בפגישת CTOS 2020 הראו כי בהשוואה לקבוצת הפלצבו, המספר החציוני של חולים שטופלו ב-Xpovio לא היה הישרדות מתקדמת (PFS) שופרה באופן סטטיסטי. עבור חולים אלה, הרחבת PFS היא מטרה קלינית חשובה, כי ההתפתחות המהירה של מחלה זו מתורגמת לעתים קרובות למוות מוקדם."

ד"ר שרון שחם, נשיאת וסמנכ"לית קריופארם, אמרה: "אנו שמחים לחלוק איתכם את התוצאות החשובות של שלב 3 של SEAL של המחקר. זהו הראשון, נתונים קליניים מתקדמים של Xpovio באינדיקציות גידול מוצק. אנו מאמינים שהנתונים האלה חזקים. זה תומך במטרה שלנו לפתח Xpovio פעמיים בשבוע כטיפול אוראלי יעיל, נוח, רומן כדי להרחיב את ההישרדות ללא התקדמות (PFS) של חולים עם ליפוסרקומה dedifferentiated מתקדם. אנו בוחנים נתונים אלה אני נרגש במיוחד כי Xpovio הוא הטיפול אוראלי הראשון להראות פעילות בחולים עם liposarcoma שטופלו בעבר. אנו מצפים להגיש בקשה חדשה לתרופה למינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) ברבעון הראשון של 2021 (NDA), המבקשים אישור עבור Xpovio לטיפול בחולים במחקר SEAL. אם יאושר, Xpovio יהפוך התרופה הלא כימותרפית אוראלית הראשונה המשמשת לטיפול בחולים עם liposarcoma dedifferentiated."

Xpovio הוא מעכב ייצוא גרעיני סלקטיבי (SINE) הראשון מסוגו. באוגוסט 2018, Deqi Pharmaceutical ו-Karyopharm Therapeutics הגיעו לשיתוף פעולה אסטרטגי לפיתוח משותף של 4 תרופות אוראליות חדשניות, כולל 3 אנטגוניסטים SINE XPO1 Xpovio (selinexor), eltanexor, verdinexor ומעכב מטרה כפולה של PAK4 ו-NAMPT KPT -9274. בינואר 2019, ATG-010 (Xpovio) קיבלה אישור קליני בסין לטיפול במיאלומה נפוצה. תרופה זו היא גם מעכב הייצוא הגרעיני סלקטיבי הראשון שפותח בשוק הסיני עבור מיאלומה נפוצה (SINE).

המרכיב התרופות הפעיל של Xpovio הוא selinexor, שהוא חלוצי, אוראלי, סלקטיבי מעכב ייצוא גרעיני (SINE) תרכובת אשר נקשר ומעכב חלבון ייצוא גרעיני XPO1 (המכונה גם CRM1), וכתוצאה מכך חלבון מדכא הגידול בהצטברות גרעין, אשר יהיה להפעיל מחדש ולהגביר את תפקוד מדכא הגידול שלהם, המוביל אפופטוזיס סלקטיבי של תאים סרטניים ללא השפעה משמעותית על תאים נורמליים.

בארצות הברית, Xpovio אושרה על ידי ה-FDA עבור 2 אינדיקציות גידול לטיפול במיאלומה נפוצה פי חמישה עקומה (MM) ונסיגה או עקומה לנטרל לימפומה B-cell גדול (DLBCL), במיוחד: (1) בשילוב עם dexamethasone, משמש לנסיגות שקיבלו לפחות 4 טיפולים בעבר והם חסין לפחות 2 מעכבי פרוטאזום (PI) לפחות 2 חומרים מדכאי מערכת החיסון (IMiD) ונגדן חד-קלוני נגד CD38 עם מיאלומה נפוצה (RRMM). (2) לטיפול בחולים מבוגרים עם נסיגה או DLBCL עוול שקיבלו לפחות 2 טיפולים מערכתיים, כולל DLCBL הנגרמת על ידי לימפומה זקיק (FL).

ראוי לציין כי Xpovio הוא מעכב הייצוא הגרעיני הראשון והי היחיד (SINE) שאושר על ידי ה-FDA. תרופה זו היא גם התרופה הראשונה שאושרה עבור היעד החדש של מיאלומה (XPO1) מאז 2015. בנוסף, Xpovio הוא כיום רק סוכן יחיד טיפול אוראלי שאושר לטיפול של DLBCL נסיגה או ענווה.

כיום, יישום התרופה החדשה המשלים של Xpovio (sNDA) לטיפול בשורה השנייה של מיאלומה נפוצה נמצאת בבדיקה על ידי ה-FDA האמריקאי. אם יאושר, Xpovio יספק תוספת חשובה למודל הטיפול עבור חולים עם נסיגה או MM עריץ. כיום, Karyopharm הוא הערכת הפוטנציאל של selinexor לטיפול בסדרה של ממאירות המטולוגית וגידולים מוצקים במחקרים קליניים מרובים באמצע עד מאוחר, כולל מיאלומה נפוצה (MM), פיזור לימפומה B-cell גדול (DLBCL), ליפוסרקומה (SEAL) מחקר), סרטן רירית הרחם, גליובלסטומה חוזרת ונשנית.