מחלת פומפה sanofi-הדור השני החלפת אנזימים טיפול Avalmsm Sidase אלפא ראש לראש שלב III הצלחה קלינית!

Sanofi לאחרונה הודיעה את התוצאות החיוביות של ראש אל ראש המחקר שביט השלישי של טיפול החלפת אנזים (ERT) avalmsm sidase אלפא (neoGAA). הנתונים הראו כי התרופה הראתה שיפורים משמעותיים קלינית בביטויים מרכזיים של מחלת פומפה מאוחרת התפרצות (LOPD) (נשימה מסדר וירידה ניידות). המחקר הגיע גם לנקודת הקצה העיקרית: בחולים LOPD, alpha almsm sidase אלפא הראה בלתי מנחיתות בשיפור תפקוד הנשימה לעומת התקן של התרופה הסטנדרטית Luמיזyme (almsm sidase אלפא, agluמעמ dase אלפא). נתונים אלה יוצרים בסיס להגשת התקנות הגלובליות הצפויות במחצית השניה של השנה. בעבר, ה-FDA אמריקאי העניק avalmsm sidase אלפא עבור פריצת התרופה הכשרה (BTD) והכשרה המסלול המהיר (FTD) לטיפול של מחלת Pompe.

שביט הוא אקראי, כפול סמיות, ראש אל ראש שלב III מחקר שנרשם 100 ילדים ומבוגרים עם LOPD שלא קיבל קודם לכן טיפול ב 56 מרכזי ב 20 מדינות. במחקר, חולים אלה חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות וקיבל עירוי של 20 מ"ג/ק"ג avalmsm אלפא או 20 מ"ג/ק"ג agluמעמ dase אלפא (טיפול סטנדרטי) כל 2 שבועות עבור 49 שבועות. לאחר 49 שבועות, מטופלים שקיבלו טיפול סטנדרטי החליפו לטיפול בתוויות פתוחות באמצעות אלפא-מלגלוקוסידאז ב -20 מ"ג/ק"ג. נקודת הקצה העיקרית של המחקר היה: האחוז של קיבולת חיונית כפויה (FVC) החזוי בעמדה זקופה כדי להעריך שינויים בתפקוד שריר הנשימה.

הנתונים מראים כי בהשוואה לתרופות טיפול סטנדרטי (95% CI,-0.13/4.99), את האחוז של FVC החזוי על ידי חולים שקיבלו avalmsm sidase אלפא גדל על ידי 2.4 נקודות אחוזים, ואת השיפור המספרי בתפקוד הנשימה חריגה הבלתי נחיתות של עיצוב המחקר. Index (p = 0.0074).

נקודת הקצה העיקרית נמדדת גם עליונות, מראה כי היתרון של avalmsm sidase אלפא לא היה משמעותי מבחינה סטטיסטית (p = 0.0626). לכן, בהתאם למערכת ההירארכית של תוכנית המחקר, אין מבחן סטטיסטי רשמי לכל נקודות הקצה המשניות.

נקודת קצה של מפתח משני במחקר זה היה במבחן 6 דקות הליכה (6MWT) כדי למדוד ניידות. מטופלים שטופלו עם alfa avalmsm sidase היה מרחק של 30 מטרים יותר מאשר חולים שקיבלו טיפול תרופתי סטנדרטי (95% CI: 1.33-58.69). נקודות קצה משניות אחרות העריכו חוזק השריר הנשימה, תפקוד המנוע, ואיכות החיים.

בנוסף, ניתוח ראשוני שצוין מראש העריך את אחוז FVC החזוי ו 6MWT בקרב חולים שעברו מתוך תרופות טיפול רגיל כדי avalmsm sidase הטיפול אלפא בשבוע 49 במהלך תקופת הרחבת תווית פתוחה של המחקר. עקב ההרשמה רציפים, בנקודת הזמן ניתוח הראשונית: 97 שבועות, 20 של 49 חולים שהומרו ניבא נתונים FVC אחוז ו 21 חולים היו 6MWT נתונים. בין המטופלים הללו שהומרו, האלפא avalmsm sidase הראה שיפור של FVC (95% CI:-1.95/2.25) על ידי 0.15 נקודות ו 6MWT (95% CI:-3.87/50.51) על ידי 23.32 מטר.

הבטיחות של אלפא לגלוגלוקוסידאז הוא דומה לתרופות טיפול סטנדרטיות. במהלך 49 שבוע, כפול סמיות התקופה, 44 חולים בקבוצת האלפא avalmsm sidase ו 45 חולים בקבוצת הטיפול הסטנדרטי מנוסים אירועים שלילית (AE). היו 6 אירועים חמורים לוואי בקבוצת אלפא של avalmsm sidase ו 7 בקבוצת הטיפול הסטנדרטי. היו פחות חולים עם אירועים שליליות חמורות (בשנת) בקבוצת אלפא avdase (8 חולים, כולל 1 הקשורות לטיפול פוטנציאלי) מאשר בקבוצה טיפול סטנדרטי (12 חולים, כולל 3 הטיפול הפוטנציאלי הקשורות SAEs).

בקבוצה טיפול סטנדרטי, 4 חולים היו אירועים לוואי שהובילו הפסקת המחקר, ו 1 החולה מת מאירוע לוואי של אוטם שריר הלב חריפה (לא קשור לטיפול). בקבוצת אלפא של avalmsm, אין חולים הפסיקו או מתו. קבוצת אלפא האבגלוקוסיטדאז (25.5%) הייתה לפחות תגובה אחת הקשורה לעירוי המוגדרת על-ידי הפרוטוקול מאשר קבוצת הטיפול הסטנדרטי (32.7%). הנתונים האימונוגניות מנתחים כעת ויוכרזו בוועידה רפואית עתידית.

ד ר. ג'ורדי דיאז-Manera, פרופסור מחלות נוירוסקולריות, Translational רפואה וגנטיקה, ג'ון וולטון ניוון שרירים מרכז המחקר, אוניברסיטת ניוקאסל, בריטניה, אמר: "פומפיי מחלה להתדרדר בהדרגה השרירים ולגרום לאנשים חלשים. חשוב מכך, הפוטנציאל משטר הטיפול החדש יאפשר למטופלים להשיג שיפורים משמעותיים קלינית במידות מרובות של תפקוד הנשימה והמנוע. התוצאות של המחקר בשלב III שביט מעודדים מאוד, ויותר ויותר ראיות קליניות נוספה כדי להוכיח כי avalmsm sidase אלפא הוא הפוטנציאל לספק אפשרויות טיפול חדשות בטיפול הסימפטומים האופייניים של מחלה זו.

ג'ון ריד, MD, הראש הגלובלי של Sanofi של מחקר ופיתוח, אמר: "אנחנו שמחים כי avalmsm sidase אלפא הראו שיפורים משמעותיים קלינית בתפקוד הנשימה ופעילות, כפי שנמדד על ידי אינדיקטורים סטנדרטיים מקובלים של מחלת Pompe. תוצאות אלה מדגישים את השאיפה שלנו להשתמש באלפא avalmsm sidase כסטנדרט חדש של טיפול במחלת פומפה.

פומפיי מסלול (מקור תמונה: foodnhealth.org)

מחלת pompe נגרמת על ידי פגמים גנטיים או תפקוד של חומצה אנזים lysoזומל אלפא-גלוקוסידאז (גה), וכתוצאה מכך הצטברות של הגליקוגן בשרירים (כולל השרירים האבוקיים והסרעפת), אשר בסופו של דבר מוביל לנזק שרירים מתקדמת ובלתי הפיכה. המחלה הנדירה הזאת משפיעה על כ-50,000 אנשים ברחבי העולם, ויכולה להתבטא בכל גיל מתינוקות ועד לבגרות מאוחרת. פומפיי מחלה מסווגת בדרך כלל מחלת פומפה מאוחרת התפרצות (LOPD) או מחלת פומפה אינפנטילית. חולים עם LOPD בדרך כלל מופיעים מהשנה הראשונה של החיים ועד לבגרות מאוחרת. התסמינים האופייניים של LOPD הם לקויי תפקוד הנשימה ואת חולשת שרירי השלד, לעתים קרובות כתוצאה מליקוי קיבולת התרגיל. חולים בדרך כלל צריכים כיסא גלגלים כדי לעזור לזוז, או שהם צריכים אוורור מכני כדי לעזור לנשום. כשל נשימתי הוא הגורם השכיח ביותר למוות בחולים עם מחלת Pompe. כאשר מחלת Pompe מסווגת כראש, הסימפטומים מתחילים להופיע לפני גיל אחד. בנוסף חולשת שריר השלד, תפקוד הלב גם בדרך כלל מושפע.

המטרה של החלפת האנזים של פומפיי (ERT) היא להחדיר אנזימים (גה) לתוך lysosomes בתאי שריר כדי להחליף את החסר או חסר גה. גה הוא אנזים הכרחי כדי למנוע את הצטברות של הגליקוגן בשריר. Avalomsm sidase אלפא הוא מחלה Pompe ERT תחת פיתוח, אשר שואפת לשפר את המסירה של אנזימים לתאי שריר, במיוחד שריר השלד. לעומת הטיפול הסטנדרטי רפואי almsm sidase אלפא (Aglucosidase אלפא), מנוז-6-פוספט (M6P) תוכן של אלפא avalomsm sidase מוגברת על ידי כ 15 פעמים, המטרה היא לעזור להגדיל את ספיגת אנזימים סלולריים הגליקוגן ברקמות היעד נקה. הרלוונטיות הקלינית של הבדל זה לא אושרה.

Luמיזמי (אלפא) הוא הדור הראשון ERT שפותחה על ידי Sanofi ו אושרה לטיפול של מחלת Pompe. אלפא הדרך אלפא הוא הדור השני גלוקוsidase alpha (almsm sidase אלפא) ERT, שנועד במיוחד כדי לשפר את המיקוד הקולטן ואת ספיגת אנזימים כדי לשפר את הגליקוגן על ידי זיקה גדולה יותר עבור קולטני M6P על התאים השריר ולשפר את היעילות הקלינית של msm גלוקוsidase α. במחקרים פרה-קליניים, אלפא האבלוגלוקוסידאא הראה על 5 פעמים את היעילות של agluמעמ dase α בהפחתת הגליקוגן ברקמות. במודל של העכבר של מחלת Pompe, אלפא avalomsm sidase הראה רמה דומה של צמצום המצע במינון החמישי של agluמעמ dase אלפא.