חוקרים פיתחו דור חדש של מעכבי קינאז BCR-ABL המתגברים על עמידות אימטיניב

ליו צ'ינגסונג, חוקר במכון לבריאות וטכנולוגיה רפואית, מכון המחקר הפי, האקדמיה הסינית למדעים, עשה התקדמות חדשה בטיפול בלוקמיה מיאלוגנית כרונית (CML) ופיתח דור חדש של מעכב קינאז BRC-ABL שיכול להתגבר על מוטציות עמידות מרובות של imatinib CHMFL-48, תוצאות מחקר קשורות פורסמו באינטרנט בכתב העת האירופי לפרמקולוגיה.

לוקמיה מיאלוגנית כרונית היא גידול בתאי גזע המטופויאטיים במח העצם, המהווה כ- 15% ממחלות הלוקמיה החדשות אצל מבוגרים. גן היתוך BCR-ABL הוא הגורם העיקרי המוביל ל- CML, ולכן הוא נחקר רבות כיעד תרופתי. כמעכב BCR-ABL הראשון שאושר לשיווק, נעשה שימוש מוצלח באימטיניב בטיפול קו ראשון ב- CML. עם זאת, מחקרים הראו כי עם זמן התרופות הממושך, אין מנוס שתהיה פעם שנייה עקב היעד במרפאה. עמידות לתרופות הנגרמת על ידי מוטציות. למרות שתרופות קו שני כגון דסטיניב יכולות להתגבר על כמה מוטציות עמידות, הן אינן יכולות להתגבר על המוטציה T315I בשומר הסף BCR-ABL. למרות שתרופת השורה השלישית פנטיניב יכולה להתגבר על המוטציה T315I, היא מגדילה את הסיכון לטרומבואמבוליזם ורידי, יתר לחץ דם עורקי וחסימת עורקים קשה, ומגבילה את היישום הקליני שלה. לכן, לפיתוח של מעכב BCR-ABL שיכול להתגבר על מוטציות עמידות מרובות של imatinib ובעל בטיחות טובה יש ערך קליני חשוב.

החוקרים השתמשו בתכנון תרופות בעזרת מחשב ופיתחו מולקולה קטנה פעילה CHMFL-48 באמצעות אופטימיזציה של מבנים. מחקרים ברמת החלבון והתאים הראו כי CHMFL-48 יכול לעכב ביעילות קינאז מסוג BCR-ABL (wt) וסדרה של מוטציות עמידות לאימטיניב, כולל T315I, F317L, E255K, Y253F ו- M351T. באיתור מסלולי איתות תאים מוטריים מסוג BCR-ABL ו- BCR-ABL, נמצא כי CHMFL-48 יכול לעכב באופן משמעותי את זרחן אוטומטי של BCR-ABL ואת מסלולי האיתות שלו במורד הזרם, כגון STAT5 ו- CRKL; ולחסום את מחזור התאים בשלב G0-G1, אפופטוזיס של תאים נגרם. ניסויים פרמקודינמיים in vivo מראים כי CHMFL-48 יכול לעכב באופן משמעותי את הצמיחה של גידולים מושתלים תת-עוריים של עכברים שנבנו על ידי תאי K562 במינון של 25 מ"ג / ק"ג ליום, ושיעור עיכוב הגידול (TGI) יכול להגיע ל 100%. מודל העכבר שנבנה על ידי תאי BaF3 p210-T315I הראה גם השפעה טובה נגד הגידול. במינון של 100 מ"ג לק"ג ליום, שיעור עיכוב הגידולים יכול להגיע ל 48%.