מעכב PI3Kδ Zandelisib בטיפול ממאירויות B-cell: שיעור התגובה הכולל הוא 82-100%!

MEI פארמה ושותפתה הגלובלית, Kyowa Kirin, הודיעה לאחרונה את הנתונים האחרונים על פוספטידילינוזיטול סלקטיבי אוראלי-3-קינאז דלתא (PI3K דלתא) מעכב zandelisib (ME-401) לטיפול בגידולים ממאירים B-cell.

התוצאות הראו כי בחולים עם לימפומה זקיקית הישנה או עקשנית (FL) שהיו בעלי התקדמות המחלה (POD24) בתוך 24 חודשים מקבלת טיפול כימותרפי קו ראשון, zandelisib (עם ובלי rituximab) שיעור התגובה הכולל (ORR) של הטיפול היה 82%, ואת ORR הגיע 93% בחולים שאינם POD24. בנוסף, הטיפול המשולב של zandelisib ו zanubrutinib (Zebutinib, מעכבי BTK BeiGene) השיגה 100% ORR בטיפול ממאירויות B-cell הישנות או עקשן עם משטר מינון אופטימיזציה. נתונים מפורטים יוכרזו בכנס השנתי של האגודה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO) לשנת 2021 שיתקיים בתחילת יוני השנה.

זנדליסיב (ME-401) הוא מעכב דלתא פוספטידילינוזיטול אוראלי 3-קינאז (PI3K) שנמצא תחת חקירה. מעכבי PI3Kδ הם בדרך כלל overexpressed בתאי סרטן לשחק תפקיד מפתח התפשטות והישרדות של גידולים המטולוגיים. Zandelisib מראה סלקטיביות גבוהה עבור תת-סוגים PI3Kδ ויש לו תכונות תרופה שונות ממעכבי PI3Kδ אחרים. תרופה זו יש פוטנציאל להיות מעכב PI3Kδ הטוב מסוגו. המאפיינים הקליניים שלה מצביעים על כך כטיפול תרופתי יחיד או בשילוב עם תרופות אחרות לסרטן, יש לו את ההזדמנות לפתור סדרה של ממאירויות B-cell. נכון לעכשיו, MEI מעריכה zandelisib לטיפול בחולים עם ממאירויות B-cell שונים. בשנת 2020, ה-FDA האמריקאי העניק זנדליסיב סטטוס מסלול מהיר (BTD).

מבנה מולקולרי של זנדליסיב (מקור תמונה: invivochem.com)

הנתונים האחרונים ממחקר שלב 1b של zandelisib בטיפול r /r FL:

המחקר הקליני המתמשך שלב 1b הוא ניסוי רב זרועי, תווית פתוחה, אופטימיזציה מינון, וכיום הוא משתמש zandelisib כמו טיפול יחיד בשילוב עם טיפולים אחרים לטיפול r / r B ממאירויות תא. הנתונים המדווחים בדוח זה מיועדים לחולים עם לוח זמנים לסירוגין (לוח זמנים לסירוגין, IS): 60 מ"ג פעם ביום במשך 2 מחזורים (28 ימים / מחזור), ולאחר מכן ניהול לסירוגין, כלומר, כל מחזור (28 ימים / מחזור) 60 מ"ג פעם ביום במשך 7 הימים הראשונים. בסך הכל 37 חולים עם r /r FL קיבלו את משטר מינון לסירוגין של zandelisib, או כמו טיפול יחיד או בשילוב עם rituximab. בקרב 37 חולים עם r /r FL, 22 היה POD24. POD24 הוא מנבא רב עוצמה של ההישרדות הכוללת FL.

נתוני שיעור התגובה הכולל (ORR): בקרב 37 חולים עם r/r FL, ORR היה 87%, ושיעור התגובה המלא (CR) היה 27%. ORR היה 82% בחולי POD24 ו 93% בחולים שאינם POD24. CR היה 18% בחולי POD24 ו 40% בחולים שאינם POD24.

נתונים קליניים של zandelisib בטיפול FL

משך ההפוגה (DOR): עדיין לא הושג הדור החציוני של חולים עם POD24 ו- NON-POD24. זמן המעקב החציוני עבור חולי POD24 היה 15.8 חודשים (טווח: 5.6-33.1), ומשך ההפוגה החציוני בחולים שאינם POD24 היה 17 חודשים (טווח: 1.2-28.6).

הישרדות ללא התקדמות (PFS): PFS החציוני של חולי POD24 הוא 12.5 חודשים, ואת PFS החציוני של חולים שאינם POD24 עדיין לא הגיע. זמן המעקב החציוני של חולי POD24 היה 19.4 חודשים (טווח: 1.8-36.5), ומשך ההפוגה החציוני בחולים שאינם POD24 היה 18.2 חודשים (טווח: 3.0-30.4).

תופעות לוואי: זנדליסיב הוא בדרך כלל נסבל היטב. לא היה הבדל באירועים שליליים בין הקבוצה POD24 לבין הקבוצה שאינה POD24. שיעור ההפסקה עקב תופעות לוואי (TEAE) במהלך הטיפול היה 8% (n = 3).

ד"ר ג'ון פייגל, חוקר המחקר של זנדליסיב ומנהל ממאירויות המטולוגיות במרכז הסרטן השוודי, אמר: "חולים עם לימפומה זקיקית הישנות או עקשן (r / r FL) יש התקדמות המחלה בתוך 24 חודשים לאחר כימותרפיה קו ראשון ( POD24), לעומת r / r FL חולים שהתדרדרו לאחר 24 חודשים (non-POD24), הפרוגנוזה לטווח ארוך הוא עני ומייצג צורך גבוה עבור אפשרויות טיפול חדשות. התוצאות החיוביות שדווחו היום מצביעות על כך שלזנדליסיב יש פוטנציאל להיות חולי R/r FL בסיכון גבוה המספקים אפשרות טיפול חדשה."

הנתונים האחרונים של שלב 1b מחקר של zandelisib בשילוב עם zanubrutinib בטיפול בגידולים ממאירים B-cell:

המחקר הקליני המתמשך שלב 1b הוא ניסוי רב זרועי, תווית פתוחה, אופטימיזציה מינון, וכיום הוא משתמש zandelisib כמו טיפול יחיד בשילוב עם טיפולים אחרים לטיפול r / r B ממאירויות תא. הנתונים בדו"ח זה הם מ 20 חולים שקיבלו טיפול משולב zandelisib ו zanubrutinib. שני משטרי מינון נחקרו: קבוצה A קיבל zandelisib 60 מ"ג פעם ביום במשך 8 שבועות, ואז את 7 הימים הראשונים של כל מחזור (28 ימים / מחזור), מינון zanubrutinib 160 מ"ג דרך הפה פעמיים ביום. קבוצה B קיבלה 60 מ"ג של zandelisib פעם ביום, החל מהמחזור הראשון של 7 הימים הראשונים של כל מחזור (28 ימים / מחזור), ואת המינון של zanubrutinib היה 80 מ"ג דרך הפה פעמיים ביום. 7 חולים נרשמו בקבוצה A (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL), ו 13 חולים בקבוצה B (7 FL, 2 CLL, 1 מקרים MZL, 3 מקרים DLBCL / HGBCL). טיפול עד התקדמות המחלה, חוסר סובלנות, או נסיגה של הסכמה מדעת.

נתונים קליניים של zandelisib בטיפול ממאירויות B-cell

שיעור התגובה הכולל (ORR): בין כל ממאירויות B-cell עצלן ו- CLL, ORR הוא 100%. עם זאת, 2 מקרים של DLBCL / HGBCL לא הראו הפוגה. ההפוגה היא ארוכת טווח, עם זמן מעקב חציוני של 6.6 חודשים (0.6-21.3), ורוב חולי ההפוגה עדיין מקבלים טיפול.

בין 8 חולים עם FL, 2 (25%) השיג הפוגה מלאה או הפוגה מלאה עם התאוששות חלקית של ספירת תאי הדם (CR / CRi = 25%), ו 2 מתוך 5 המקרים של CLL (40%) השיג CR/CRi.

בחלק הושלם של המחקר, zandelisib 60 מ"ג פעם ביום ניתנה מהמחזור הראשון (28 ימים / מחזור) ב 7 הימים הראשונים של כל מחזור (28 ימים / מחזור) בשילוב עםזנוברוטינייבמנה 80 מ"ג דרך הפה פעמיים ביום. לוח הזמנים מנון זה הוא עבור כל תאי B גידולים ממאירים נסבלים היטב. השילוב של תרופות בקבוצה אופטימיזציה B מנון משטר לא יגרום רעילות נוספת לכל תרופה לבד.

חוקר המחקר ופרופסור עוזר של בית הספר לרפואה של הרווארד ו מסצ'וסטס כללי בית החולים סרטן מרכז יעקב Soumerai, MD, אמר: "הנתונים שדווחו היום על השימוש המשולב של zandelisib ו zanubrutinib מעודד, הן מבחינת הבטיחות הראשונית ויעילות. ולתמוך בהרחבת ההערכה של תרופות שילוב אוראלי עבור ממאירויות B-cell שונות."