ה- FDA האמריקני מקבל דור חדש של מעכב PI3Kδ / שילוב נוגדנים חד-שבטיים CD20 חדשים (umbralisib + Ukoniq)!

TG Therapeutics הינה חברה ביו-תרופתית המוקדשת לפיתוח טיפולים חדשניים למחלות בתיווך תאי B. לאחרונה הודיעה החברה כי מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) קיבל בקשה לרישיון ביולוגי (BLA) עבור ublituximab, בשילוב עם Ukoniq (bumbralisi) (תוכנית U2), לטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) וקטנה. תאים חולים עם לימפומה (SLL). ה- FDA קבע את" חוק שכר טרחת מרשם תרופות" תאריך היעד (PDUFA) הוא 25 במרץ 2022. ה- FDA גם הודיע ​​לחברה כי כיום הוא אינו מתכוון לכנס ישיבת ועדה מייעצת שתדון בבקשה זו.

אם יאושר, משטר U2 יספק משטר חדש ללא כימותרפיה לחולים עם CLL / SLL שחזר / עקשן (מטופל) שלא קיבלו בעבר טיפול (טיפול ראשוני) וקודם לכן קיבלו טיפול. בפרוטוקול U2, ublituximab הוא נוגדן חד-כלילי מונע גליקו-מהונדס חדש המכוון לאפיטופ ייחודי של אנטיגן CD20 על לימפוציטים B בוגרים. Ukoniq הוא מעכב PI3Kδ בעל פה, ביום, בעל פה, המעכב באופן ייחודי CK1-ε, מה שעשוי לאפשר לו להתגבר על כמה מבעיות הסובלנות הקשורות למעכב PI3Kδ מהדור הראשון.

בפברואר 2021, Ukoniq (umbralisib, 200 מ"ג טבליות) קיבל אישור מואץ מה- FDA האמריקני לטיפול ב: (1) חולים שקיבלו לפחות סוג אחד של לימפומה אזורית שולית חוזרת או עקשנית (MZL) המבוססת על אנטי CD20 משטר (2) חולים מבוגרים עם לימפומה פוליקולרית חוזרת או עקשנית (FL) שקיבלו לפחות 3 טיפולים מערכתיים. מבחינת תרופות, המינון המומלץ של Ukoniq הוא 800 מ"ג (4 טבליות), שנלקח פעם ביום דרך הפה עם אוכל.

ראוי להזכיר כי Ukoniq הוא הראשון והיחיד בעל פה, פעם ביום, phosphoinositide-3-kinase δ (PI3K-δ) וקזאין קינאז 1 שאושר לטיפול ב- MZL חוזר / עקשן ו- FL. מעכב כפול -ε (CK1-ε).

U2 BLA מבוסס על התוצאות החיוביות של ניסוי שלב III העולמי UNITY-CLL. הניסוי בוצע בחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) שלא טופלה בעבר (טיפול ראשוני) ונשנה / עקשן (מטופל). היא העריכה את היעילות והבטיחות של משטר U2 והשוותה אותו עם obinutuzumab + כלורמבוקיל. התוכנית (O + Chl) הושוותה. הניסוי בוצע בהתאם להסכם הערכת התוכנית המיוחדת (SPA) שהושג עם ה- FDA.

הנתונים המפורטים של הניסוי הוכרזו בכנס השנתי של האגודה האמריקאית להמטולוגיה (ASH) בדצמבר 2020. התוצאות הראו כי הניסוי הגיע לנקודת הסיום העיקרית: על פי הערכת ועדת הביקורת העצמאית (IRC), חציון מעקב מתוך 36.7 חודשים, בהשוואה לקבוצת הטיפול ב- O + Chl, לקבוצת הטיפול ב- U2 הייתה הישרדות ללא התקדמות מובהקת סטטיסטית (PFS). שיפור משמעותי במשמעות (חציון PFS: 31.9 חודשים לעומת 17.9 חודשים; HR=0.546; p<>

ראוי לציין במיוחד כי השיפור ב- PFS במשטר U2 בהשוואה ל- O + Chl היה עקבי בכל קבוצות המשנה שנבדקו, כולל מטופלים שזה עתה טופלו (חציון PFS: 38.5 חודשים לעומת 26.1 חודשים, HR=0.482 ) וחולים חוזרים / עקשניים (חציון PFS: 19.5 חודשים לעומת 12.9 חודשים, HR=0.601).

בנוסף, שיעור התגובה הכללי (ORR) של קבוצת U2 היה גבוה משמעותית מזה של קבוצת ה- O + Chl (ORR: 83.3% לעומת 68.7%; p< 0.001).="" מבחינת="" בטיחות,="" בקבוצת="" u2,="" כאשר="" זמן="" החשיפה="" החציוני="" לטיפול="" הוא="" 21="" חודשים,="" חומרת="" תופעות="" הלוואי="" (ae)="" היא="" דרגה="" 1="" או="" 2="" והיא="" יחסית="" בין="" מאזן="" המטופלים="" שטופלו="">

לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) היא הסוג הנפוץ ביותר של לוקמיה של מבוגרים. ההערכה היא כי בשנת 2020 יאובחנו ברחבי העולם 45,000 מקרים חדשים של CLL. למרות שהתסמינים והסימנים ל- CLL עלולים להיעלם לזמן מה לאחר הטיפול הראשוני, המחלה נחשבת לבלתי ניתנת לריפוי וחולים רבים יזדקקו לטיפול נוסף עקב הישנותם של תאים ממאירים.

Ublituximab הוא סוג חדש של נוגדן חד-כלילי מונע גליקו-מהונדס, המכוון לאפיטופ ייחודי של אנטיגן CD20 על לימפוציטים בוגרים. אפיטופ זה שונה מהרבה נוגדנים חד-שבטיים מסוג CD20 הקיימים כיום בשוק, כולל אופטיומומאב, אוקרליזומאב / ריטוקסימאב, אובינוטוזומאב (GA101). נכון לעכשיו, ublituximab נמצא בשלב III בפיתוח קליני לטיפול ב- CLL וטרשת נפוצה (MS).

Umbralisib הוא מעכב בעל פעולה כפולה של PI3Kδ ו- CK-1ε, מה שעשוי לאפשר לו להתגבר על כמה מבעיות הסובלנות הקשורות לדור הראשון של מעכבי PI3Kδ. קינאז Phosphatidylinositol-3 (PI3K) הוא סוג של אנזימים המעורבים בשגשוג תאים ובהישרדותם, בידול תאים, הובלה תוך-תאית וחסינות ותפקודים תאיים אחרים. ל- PI3K יש ארבעה תת-סוגים (α, β, δ ו- γ), ביניהם תת-הסוג δ מתבטא מאוד בתאים ממוצא המטופויטי ולעתים קרובות הוא קשור ללימפומה הקשורה לתאי B.

ל- Umbrasib יש עוצמה ננומולרית לתת-סוג הדלתא של PI3K, ויש לו סלקטיביות גבוהה עבור תת-הסוגים אלפא, בטא וגמא. Umbralisib מעכב באופן ייחודי קזאין קינאז 1-ε (CK1-ε), שעשוי להשפיע ישירות על סרטן, ועשוי גם לווסת את פעילות תאי ה- T הקשורים לתופעות לוואי חיסוניות שנצפו במעכבי PI3K קודמים.

מעכבי ה- PI3Kδ שאושרו כרגע קשורים לרעילות בתיווך אוטואימוניות, כגון רעילות בכבד, רעילות ריאתית וקוליטיס. בהשוואה למעכבי ה- PI3K המאושרים, ההבדל הספציפי של umbralisib, השפעתו המעכבת הייחודית על CK1-ε, והמבנה הכימי הייחודי והפטנטי שלו עשויים להיות בעלי מאפיינים שונים בסוג המעכבים PI3K.