השלב הקליני Tofacitinib שלב 3 של פייזר מפחית מקרי מוות בחולים מאושפזים עם דלקת ריאות COVID-19

לאחרונה, התוצאות של שלב 3 ניסוי קליני STOP-COVID (NCT04469114) הערכת מעכב JAK אוראליtofacitinibבטיפול בחולים מאושפזים עם דלקת ריאות COVID-19 פורסמו בכתב העת הרפואי הבינלאומי ניו אינגלנד Journal of Medicine (NEJM). התוצאות מראות כי בהשוואה פלצבו, tofacitinib יכול להפחית באופן משמעותי את הסיכון למוות או כשל נשימתי בחולים מאושפזים עם COVID-19. המאמר מפורט ב: Tofacitinib בחולים המאושפזים עם דלקת ריאות Covid-19.

STOP-COVID הוא ניסוי קליני רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, שתוכנן במקביל שלב 3, המתבצע בחולים מבוגרים מאושפזים עם דלקת ריאות COVID-19 שלא קיבלו אוורור לא פולשני או פולשני, ומטרתה להעריך את היעילות והבטיחות של טיניב ביחס לפלצבו. במחקר, חולים אלה הוקצו באופן אקראי ביחס 1:1 וקיבל tofacitinib (10 מ"ג דרך הפה, 2 פעמים ביום) או פלצבו (דרך הפה, 2 פעמים ביום) במשך 14 ימים או עד השחרור. שתי קבוצות המטופלים קיבלו טיפול סטנדרטי בו זמנית.

tofacitinibמנגנון פעולה: עיכוב של JAK (תמונה ממסמך PMID: 24883332)

מדדי התוצאה העיקריים של המחקר הם: שימוש בסולם רציף של 8 נקודות להערכה (ציון: 1-8, הציון מציין נמוך יותר את המצב), שכיחות המוות או הכשל הנשימתי תוך 28 יום. המחקר גם העריך את התמותה והבטיחות של כל הגורמים. בסולם סדר 8 הנקודות: נקודה אחת (מוות), 2 נקודות (אשפוז, באמצעות אוורור מכני פולשני או ECMO), 3 נקודות (אשפוז, באמצעות אוורור לא פולשני או ציוד חמצן בזרימה גבוהה), 4 נקודות (אשפוז, הדורש תוספת חמצן ), 5 נקודות (אשפוז, תוסף חמצן אינו נדרש טיפול רפואי רציף [הקשור COVID-19 או אחר]), 6 נקודות (אשפוז, תוספת חמצן אינו נדרש טיפול רפואי רציף אינו נדרש עוד), 7 נקודות ( ללא אשפוז, פעילויות מוגבלות ו/או תוספת חמצן משפחתית), 8 נקודות (ללא אשפוז, פעילויות ללא הגבלה).

במחקר נרשמו 289 חולים ב-15 מרכזים קליניים בברזיל. בסך הכל, 89.3% מהחולים קיבלו טיפול גלוקוקורטיקואידי במהלך האשפוז. ביום 28, השכיחות המצטברת של מוות או כשל נשימתי בקבוצת tofacitinib וקבוצת הפלצבו היו 18.1% ו 29.0% (RR = 0.63; 95%CI: 0.41-0.97; p = 0.04). בקבוצת tofacitinib וקבוצת הפלצבו, 2.8% ו 5.5% מהחולים מתו מכל סיבה בתוך 28 ימים (HR = 0.49; 95%CI: 0.15-1.63). בהשוואה לקבוצת הפלצבו, ההסתברות שלtofacitinibקבוצה בעלת ציון נמוך יותר בסולם 8 הנקודות הסתמכה על 0.60 (95% CI: 0.36-1.00) ביום 14 ו- 0.54 (95% CI) ביום 28:0.27-1.06). תופעות לוואי חמורות התרחשו ב -20 חולים (14.1%) בקבוצת tofacitinib ו 17 חולים (12.0%) בקבוצת הפלצבו.

מסקנה: בקרב חולים מבוגרים עם דלקת ריאות COVID-19, הקבוצה tofacitinib יש סיכון נמוך יותר למוות או / כשל נשימתי בתוך 28 ימים בהשוואה לקבוצת הפלצבו.

תוצאות הניסוי הקליני STOP-COVID (מקור תמונה: NEJM)

הביטויים החמורים של נגיף הקורונה החדש (SARS-CoV-2) מושפעים מדפוס הנקרא סערת ציטוקינים עם אינטרלוקין-6 (IL-6), גורם נמק גידול אלפא (TNF-α) וציטוקינים אחרים תגובה חיסונית מוגזמת קשורה. Tofacitinib הוא מעכב סלקטיבי אוראלי של יאנוס קינאז 1 ו 3 (JAK1/JAK3) עם סלקטיביות פונקציונלית עבור JAK2. Tofacitinib יכול לחסום את מסלול התמרה התאית לאחר ציטוקינים נקשר לקולטן שלה, כך שהוא אינו מפעיל תגובת תא, אבל בעקיפין מעכב את הייצור של ציטוקינים. Tofacitinib גם מסדיר את ההשפעות של אינטרפרון IL-6, הפחתת שחרור של ציטוקינים מסוג 1 וסוג 17 עוזר תאי T, אשר קשורה פתוגנזה של תסמונת מצוקה נשימתית חריפה. לכן, התפקיד של tofacitinib במסלולים מרכזיים מרובים של מפל דלקתי עשוי לשפר את מתקדמת, דלקת מונעת פגיעת ריאות של חולי COVID-19 מאושפזים.

tofacitinibהוא המרכיב התרופות הפעיל של התרופה האנטי דלקתית האוראלית של פייזר Xeljanz. Xeljanz אושרה לשיווק בארצות הברית בשנת 2012 ואושרה עבור 4 אינדיקציות טיפוליות עד כה: דלקת מפרקים שגרונית (RA, מבוגר), דלקת מפרקים פסוריאטית (PSA, מבוגר), קוליטיס כיבית (UC, מבוגר) , דלקת מפרקים אידיופתית לנוער עם פוליארטריטיס פעילה (pcJIA, ≥2 שנים). Tofacitinib לא אושר או אושר לטיפול בחולי COVID-19.

ראוי להזכיר כי ה-FDA האמריקאי הרחיב לאחרונה את אישור השימוש בשעת חירום (EUA) של מעכב JAK אוראלי Eli לילי / Incyte Olumiant (baritinib), המאפשר את השימוש המשולב או לא בשילוב עם remdesivir (remdesivir) לטיפול בחולים מאושפזים COVID-19, בעוד האיחוד האירופי הוגבל בעבר לשילוב עם remdesivir.

בנובמבר 2020, ה-FDA האמריקאי העניק ל-Olumiant EUA: לשלב Olumiant עם Veklury (remdesivir) עבור חשד או מעבדה מאושרת קורונה חדש דלקת ריאות (COVID-19), תוסף חמצן / אוורור מכני פולשני או פולשני / חמצון ממברנה חוץ גופית (ECMO), מבוגרים מאושפזים וחולים ילדים בגילאי ≥2 שנים. המינון המומלץ של האיחוד האירופי הוא: Olumiant 4 מ"ג פעם ביום במשך 14 ימים או עד הפריקה.

ה-FDA הרחיב את האיחוד האירופי Olumiant בהתבסס על נתונים ממחקר שלב 3 COV-BARRIER (NCT04421027) לטיפול בחולי COVID-19 מאושפזים. תוצאות המחקר הוכרזו באפריל השנה. הנתונים הראו כי עד היום 28, למרות המחקר לא עמד בנקודת הקצה העיקרית, לעומת פלצבו + טיפול סטנדרטי (SoC, כולל סטרואידים ו remdesivir), Olumiant + טיפול סטנדרטי יהיה הסיכון למוות הופחת על ידי 39% (p = 0.0018).