סקירת 2 מעכבי JAK של פייזר (abrocitinib, Tofacitinib) סקירה שנדחתה בארצות הברית!

פייזר הודיעה לאחרונה כי מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) הודיע ​​לחברה כי לא יטפל בדור חדש של מעכב JAK1 אוראלי.abrocitinib(100 מ"ג, 200 מ"ג) בתאריך היעד של חוק שכר הטרחה למשתמשים בסמים (PDUFA) יישום תרופות חדש (NDA) למבוגרים ומתבגרים (≥12 שנים) עם אטופיק דרמטיטיס בינוני עד חמור, מעכב JAK אוראלי Xeljanz/ Xeljanz XR (tofacitinib) לטיפול בעמוד השדרה האנקליוזינג הפעיל המבוגר יישום תרופות משלימות חדשות (sNDA) של Yan (AS) קיבל החלטת סקירה.

ה- FDA ציין כי הסוכנות בוחנת את המחקר שלאחר השיווק של פייזר ORAL Surveillance, שבודק את בטיחותם של מעכבי Jtofacitinib (tofacitinib) ו- TNF בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית בינונית עד קשה (RA) בקרב חולים בוגרים. סקירת תוצאות המחקר הייתה גורם בעיכוב סקירת התרופה. על פי ההודעה ב -7 באפריל 2021, ה- FDA האריך בעבר את תאריך היעד של PDUFA לתחילת הרבעון השלישי של 2021.

ד"ר מייקל קורבו, מנהל הפיתוח הראשי של דלקות ואימונולוגיה, פיזר פיתוח מוצרים גלובליים, אמר: "עדיין יש לנו אמון בפרופיל התועלת-סיכון של abroctinib ו- Xeljanz. שתי התרופות הוכחו בניסויים קליניים חזקים. לחולים רבים הסובלים מאטופיק דרמטיטיס בינוני עד חמור או ספונדיליטיס אנקילוסטית פעילה יש אפשרויות טיפול מוגבלות. אנו מצפים לחדשות מה- FDA כיוון שאנו עובדים קשה להביא את אפשרויות הטיפול החשובות הללו למטופלים מתאימים.&ציטוט;

ראוי לציין במיוחד כי בנוסף לשני מעכבי ה- JAK שהוזכרו לעיל על ידי פייזר, ה- FDA לקח לאחרונה גם את מעכב JAK1 בעל פה של ריבוק (AbbVie').upadacitinib) לטיפול ב- sNDA בחולים מבוגרים בינוניים עד חמורים לספירה, ו- Eli Lilly' מעכב JAK1 בעל פה של Olumiant (שם מסחרי בסיני: Ai Leming, שם נפוץ: baricitinib, baritinib) sNDA לטיפול בינוני עד בינוני חולים מבוגרים חמורים לספירה פרסמו הודעת דחייה.

כל העיכובים הללו קשורים לסקירת הבטיחות המתמשכת של מעכבי JAK על ידי ה- FDA. מעכבי JAK הם שיטת טיפול מבטיחה שניתן להשתמש בה לטיפול במגוון מחלות אוטואימוניות, אך תרופות כאלה נחקרו בשל בעיות בטיחות.

בינואר השנה, פייזר הודיעה על תוצאות נקודת הסיום הראשונית המשותפת של מחקר הבטיחות שלאחר השיווק ORAL Surveillance (A3921133, NCT02092467). הנתונים מראים כי המחקר לא עמד בקריטריונים של אי נחיתות שצוינו מראש: Xeljanz בטוח פחות ממעכבי TNF במונחים של אירועים קרדיווסקולאריים שליליים (MACE) וממאירים (למעט סרטן עור שאינו מלנומה [NMSC]).

שלא כמו אחריםtofacitinibמחקרים, מחקר ORAL Surveillance מעריך במיוחד את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים ולגידולים ממאירים. לכן הנבדקים נדרשים להיות בני 50 ומעלה ובעלי מערכת לב וכלי דם אחת נוספת בזמן ההקרנה. גורמי סיכון (למשל עישון שוטף, לחץ דם גבוה, רמות כולסטרול גבוהות, סוכרת, היסטוריה של התקף לב, היסטוריה משפחתית של מחלת לב כלילית, מחלת מפרקים שגרונית חוץ מפרקית). בנוסף, כל הנבדקים נדרשו לקבל מענה לא מספיק לטיפול במתוטרקסט ברקע כדי להעפיל למחקר. נכון לעכשיו, פייזר ממשיכה לעבוד עם ה- FDA האמריקאי וסוכנויות רגולטוריות אחרות לבחינת כל התוצאות והניתוח.

abrocitinibהיא מולקולה קטנה אוראלית שיכולה לעכב באופן סלקטיבי את Janus kinase 1 (JAK1). האמונה כי עיכוב JAK1 מווסת מגוון ציטוקינים המעורבים בתהליך הפתופיזיולוגי של אטופיק דרמטיטיס (AD), כולל אינטרלוקין (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 וייצור לימפוציטים סטרומלי סטרומי צמחוני (TSLP ). בארצות הברית, ה- FDA העניק לפברואר 2018 ייעוד טיפול פורץ דרך ל- abrocitinib לטיפול באטופיק דרמטיטיס בינוני עד חמור (AD).

היישומון שלabrocitinibלטיפול ב- AD בינוני עד חמור מבוסס על נתונים מפרויקט הפיתוח הקליני העולמי שלב 3 JADE. בפרויקט זה, בהשוואה לפלצבו, abrocitinib הראתה עליונות סטטיסטית בהסרת נגעי העור, טווח המחלות וחומרתן, ותסמיני הגירוי שופרו גם הם במהירות (כבר בשבוע השני). Abrocitinib גם הראה בטיחות עקבית בניסויים ובדרך כלל נסבל היטב.

המרכיב התרופתי הפעיל של Xeljanz/Xeljanz הואtofacitinib, שהוא מעכב JAK בעל פה שיכול לעכב סלקטיביות של קינאז JAK ולחסום את מסלול JAK/STAT, שהוא אות המעורר על ידי ציטוקינים נתיבי התמרה מעורבים בתהליכים ביולוגיים חשובים רבים כגון התפשטות תאים, בידול, אפופטוזיס וויסות חיסוני.

Xeljanz אושרה בארצות הברית בשנת 2012 והוא מעכב JAK הראשון בשוק. התרופה נלקחת דרך הפה פעמיים ביום. נכון לעכשיו, Xeljanz אושרה בארצות הברית ל -4 אינדיקציות: (1) טיפול בחולים מבוגרים בינוניים עד חמורים (דלקת מפרקים שגרונית פעילה); (2) טיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית פעילה (PsA) מבוגרים; (3) טיפול בחולים מבוגרים עם קוליטיס כיבית בינונית עד חמורה (UC); (4) טיפול בילדים ובני נוער עם דלקת מפרקים אידיופטית לנוער (pcJIA) ≥ שנתיים עם קורס מחלות פוליארטיקולריות פעילות.

מאז 2012, Xeljanz ערך מחקר ביותר מ -50 ניסויים קליניים ברחבי העולם, כולל יותר מ -20 ניסויים בחולי RA, ויותר מ -300,000 חולים מבוגרים ברחבי העולם (רובם חולי RA) הונפק מרשם.