נוברטיס חותמת מעכב Asciminib שלב III יעילות מנצחת פייזר Bosulif (bosutinib)!

נוברטיס הודיעה לאחרונה על התוצאות המפורטות של מחקר ASCEMBL שלב III של התרופה ממוקדת נגד סרטן asciminib (ABL001) בפגישה השנתית ה -62 של האגודה האמריקאית להמטולוגיה (ASH). המחקר נערך בפילדלפיה כרומוזום חיובי כרוני לוקמיה מיאלוגנית (Ph + CML-CP) חולים אשר עמידים או סובלניים לפחות שני מעכבי קינאז טירוסין (TKI). הנתונים הראו כי המחקר הגיע לנקודת הקצה העיקרית: בשבוע ה-24 של הטיפול, בהשוואה לקבוצת הטיפול בוצלוליף (bosutinib), שיעור התגובה המולקולרית העיקרית (MMR) בקבוצת הטיפול באסימיניב כמעט הוכפל (25.5% לעומת 13.2%; שתי הזרועות p =0.029). על פי נתוני המחקר, נוברטיס מתכננת להגיש בקשה חדשה לתרופה עבור asciminib בארצות הברית ובאיחוד האירופי במחצית הראשונה של 2021.

למרות התקדמות משמעותית נעשתה בטיפול של CML, חולים רבים המקבלים שני או יותר טיפולי TKI חווים חוסר סובלנות. לדוגמה, בניתוח מחקר של חולים שנכשלו בשני טיפולי TKI, נמצא כי עד 55% מהחולים היו בלתי סובלניים לטיפול. בנוסף, שיעור עמידות לתרופות הוא עדיין גבוה בחולים שטופלו בשלב מאוחר יותר; בטיפול בשורה השנייה, לפחות 60% מהחולים לא יכולים להשיג MMR, ו- 56% מהחולים אינם משיגים תגובה ציטוגנטית מלאה (CCyR) בתוך שנתיים של מעקב. מכיוון שנותרו מעט אפשרויות טיפול, ונכון לכך אין תקן טיפול בקו שלישי שנקבע בהתאם להנחיות הטיפול, חולים עמידים או בלתי סובלניים לשני TKIs או יותר נמצאים בסיכון גבוה להתקדמות.

Asciminib הוא מעכב חותמת, אשר הוענק בעבר מצב מסלול מהיר (FTD) על ידי ה-FDA האמריקאי. התרופה היא תרופה שממוקטת במיוחד בכיס myristoyl (STAMP) של חלבון BCR-ABL1, אשר נועל BCR-ABL1 לתוך קונפורמציה לא פעילה. תרופות תחרותיות כיום בשוק משולבים עם אתר הכריכה ATP של חלבון BCR-ABL1. Asciminib פועל על ידי פועל על חלק אחר של kinase, כיס myristoyl ABL.

כמעכב STAMP, asciminib יכול להתגבר על מוטציות באתר הכריכה ATP של BCR-ABL1, אשר עשוי לעזור לפתור את ההתנגדות TKI בטיפול מאוחר יותר של CML עשוי לפתור פעילות מחוץ ליעד, ובכך לשפר את הפרוגנוזה של חולים. כיום, נוברטיס מנהלת מספר ניסויים קליניים כדי להעריך asciminib עבור חולי CML שקיבלו טיפולים מרובים, כמו גם TKIs אחרים לטיפול בחולים CML שאובחנו לאחרונה.

ד"ר מייקל ג'יי מאורו, מנהל תוכנית הגידול Myeloproliferative בבית ממוריאל סלואן-קטרינג סרטן מרכז ופרופסור בבית הספר לרפואה וייל קורנל, אמר: "נתונים השוואתיים חשובים אלה מרשימים, והם מחזקים את היכולת של asciminib להתגבר על מחלות כרוניות. CML עשויה לשחק תפקיד מפתח באתגרי הטיפול העומדים בפני הטיפול המאוחר של CML. למרות הופעתו וההרחבה של טיפול TKI הביא התקדמות עצומה לחולים CML בעשורים האחרונים, רבים מהחולים שלנו עם טיפול מתקדם עדיין להתמודד עם תגובות מחסור, התקדמות המחלה, ותופעות לוואי בלתי נסבלות."

ג'ון טסאי, ראש פיתוח תרופות גלובליות וקצין רפואה ראשי של תרופות נוברטיס, אמר: "במשך שנים רבות, נוברטיס היה בחזית של מחקר CML ושינה באופן משמעותי את הפרוגנוזה של חולים. אנו גאים מאוד להיות מסוגלים להגיב לאלה שאינם מגיבים כראוי לתש"א הזמינים כעת. או חולים סובלניים פיתחו תרופה טרנספורמטיבית פוטנציאלית: סוג חדש של מעכב STAMP. ישנם צרכים רפואיים משמעותיים שלא נענו במזג שלאחר CML. בהתבסס על תוצאות אלה, אנו מאמינים כי asciminib יש את הפוטנציאל להפוך למטופל אפשרות חדשה חשובה. אנו מצפים לשיתוף נתונים עם רגולטורים ושליחת נתונים ברחבי העולם".

מבנה כימי Asciminib (מקור תמונה: medchemexpress.cn)

בשנים האחרונות, הטיפול של CML התקדם. בעת טיפול בחולי Ph +CML, רופאים יכולים לבחור בין כמה TKIs, כולל Gleevec של נוברטיס (imatinib) ו Tasigna (nilotinib). רוב החולים המקבלים טיפול תרופתי עדיין בחיים לאחר 10 שנים, אבל הם עדיין בסיכון להתקדמות המחלה.

למרות חולים עמידים לטיפול הראשוני יכול לעבור TKI אחר (כלומר, טיפול TKI רציפים), טיפולים מאושרים רבים היעד אותו אתר איגוד ATP על Kinase ABL1. הדמיון בין טיפולים אלה אומר כי מוטציות באזור אחד של קינאז יכול להפוך תרופות רבות לא יעיל. במילים אחרות, טיפול TKI רצף עשוי להיות קשור עם עמידות מוגברת לסמים וסובלנות.

במחקר ASCEMBL, 233 חולים הוקצו באופן אקראי כדי לקבל asciminib (40 מ ג פעמיים ביום, n = 157) או Bosulif (500 מ ג פעם ביום, n = 76). הנתונים הראו כי בשבוע ה-24 של הטיפול, לקבוצת אסצ'ימיניב היה שיעור תגובה ציטוגנטי שלם גבוה יותר מאשר קבוצת בוסוליף (CCyR: 40.8% לעומת 24.2%), וקצב תגובה מולקולרי עמוק גבוה יותר (DMR): 10.8% בקבוצת asciminib 8.9% מהחולים השיגו MR4 ו MR4.5, לעומת 5.3% ו 1.3% בקבוצת Bosulif.

השכיחות של תופעות לוואי כיתה 3 (AE) בקבוצת asciminib ו קבוצת Bosulif היה 50.6% ו 60.5%, בהתאמה. בקבוצת asciminib, חלקם של חולים שהפסיקו את הטיפול בשל תופעות לוואי היה 5.8%, לעומת 21.1% בקבוצת Bosulif. באופן דומה, התדירות של תופעות לוואי הדורשות הפרעה במינון ו /או התאמת מינון בקבוצת asciminib היה נמוך יותר Bosulif (37.8% לעומת 60.5%). בזמן ניתק הנתונים, שיעור גבוה יותר של חולים בקבוצת asciminib לעומת קבוצת Bosulif עדיין קיבלו טיפול (61.8% לעומת 30.3%).

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של ≥3 (שכיחות> 10%) בקבוצת asciminib היו טרומבוציטופניה (17.3%) ונויטרופניה (14.7%), בעוד קבוצת בוזליף הייתה גבוהה אלנין אמינוטרנספראז (ALT) (ALT), נויטרופניה (11.8%) שלשולים (10.5%). שני חולים (1.3%) בקבוצת אסכימיניב (שבץ איסכמי ותסחיף עורקי) מת; בקבוצת בוזוליף, אחת (1.3%) חולה (בהלם זיהומי) מת. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר (כל הציונים; ≥20%): טרומבוציטופניה (28.8%) ונויטרופניה (21.8%) בקבוצת אסצ'יניב, שלשול (71.1%) ובחילות (46.1%) בקבוצת בוזליף , ALT מוגבה (27.6%), הקאות (26.3%), פריחה בעור (23.7%), אספרט גבוה אמינוטרנספראז (21.1%), נויטרופניה (21.1%) וטרומבוציטופניה (18.4%)