מעכב ההשלמה הראשון של נוברטיס, Iptacopan, יעיל בטיפול ב-C3 גלומרולופתיה (C3G)!

Novartis הודיעה לאחרונה כי מחקר קליני שלב 2 (NCT03832114) העריך את מעכב הגורם הסלקטיבי האוראלי הראשון iptacopan (LNP023) לטיפול בחולים עם גלומרולופתיה C3 (C3G) הגיע לנקודת הסיום העיקרית בשתי קבוצות החולים. נתונים אלה ישוחררו במפגש השנתי של האגודה האמריקאית לנפרולוגיה (ASN) לשנת 2021.

C3G היא גלומרולונפריטיס ראשונית נדירה וחמורה ביותר, המאופיינת בהפרעה בוויסות המשלים. השכיחות השנתית של המחלה ברחבי העולם היא 1-2 חלקים למיליון. ישנם כ-10,000 מקרים בארצות הברית, כ-10,500 מקרים באירופה, כ-3,200 מקרים ביפן וכ-32,000 מקרים בסין. C3G מאובחן בדרך כלל אצל מתבגרים ומבוגרים צעירים. הפרוגנוזה של המחלה גרועה מאוד. כ-50% מהחולים מפתחים מחלת כליות סופנית (ESRD) תוך 10 שנים, ו-50-70% מהחולים חוזרים לאחר השתלת כליה.

Iptacopan הוא מעכב הפקטור B האוראלי הראשון שהתגלה על ידי מכון נוברטיס למחקר ביו-רפואי. פקטור B הוא פרוטאז סרין מפתח במסלול החלופי של מערכת המשלים. ל-Iptacopan יש פוטנציאל להפוך לטיפול הממוקד הראשון לעיכוב התקדמות דיאליזה C3G. באוקטובר 2021, הסוכנות הבריטית לפיקוח על תרופות ומוצרי בריאות (MHRA), המכון הלאומי לבריאות ואופטימיזציה קלינית (NICE), והפדרציה הרפואית הסקוטית (SMC) העניקו יחד ל-iptacopan את דרכון החדשנות&& quot; לטיפול ב-C3G."כישורים.

הפגישה השנתית של ASN שהוכרזה היא מחקר שלב 2 עם תווית פתוחה, לא אקראית, שמטרתה להעריך את הטיפול ב-iptacopan' בחולי C3G שעדיין לא עברו השתלת כליה (קבוצה A) ואשר עברו השתלת כליה ועוברים לאחר מכן השתלת איברים. יעילות, בטיחות ופרמקוקינטיקה של חולים עם הישנות C3G (קבוצה B). במחקר, בנוסף לטיפול ברקע, המטופלים קיבלו גם איפטקופן פומי (200 מ"ג, פעמיים ביום) למשך 12 שבועות. נקודת הסיום העיקרית של קוהורט A הייתה הפחתה בפרוטאינוריה (נמדדת על ידי UPCR 24h) מקו הבסיס לשבוע ה-12 של הטיפול. נקודת הסיום העיקרית של קבוצה B הייתה השינוי מקו הבסיס לשבוע ה-12 של ציון שיקוע C3 של ביופסיה כליה (מבוסס על מיקרוסקופיה אימונופלואורסצנטית). לאחר השלמת המחקר, כל המטופלים יכולים לבחור לקבל טיפול מתמשך ב-iptacopan במחקר ההרחבה ארוך הטווח (NCT03955445).

הניתוח הסופי הראה כי: (1) בחולים בקוהורט A (n=16), פרוטאינוריה הופחתה באופן משמעותי ב-45% מהבסיס בשבוע ה-12 לטיפול (נמדד על ידי UPCR 24h, p=0.0003); (2) בחולים בקוהורט B (ב-n=7), בשבוע ה-12 לטיפול, שקיעת חלבון C3 הופחתה משמעותית מהבסיס (נמדד על ידי ציון C3 של ביופסיה כלייתית, p=0.0313). (הערה: 11 חולים נרשמו לקבוצה B, אך רק ל-7 חולים יש נתונים לניתוח נקודת הסיום העיקרית של שקיעת חלבון C3)

בנוסף, שתי הקוהורטות הראו עיכוב חזק ומתמשך של פעילות מסלול החלפת המשלים ונורמליזציה של רמות C3 בסרום במהלך 12 שבועות הטיפול. במאגר הנתונים של שתי העוקות, כפי שהוערך על ידי קצב הסינון הגלומרולרי המשוער (eGFR), תפקוד הכליות נשאר יציב לאחר 12 שבועות (עלייה ממוצעת של 1.04 מ"ל/דקה בהשוואה לבסיס). נתונים מהמחקר הממושך לטווח ארוך שהוגש בעבר (NCT03955445) הראו שתפקוד הכליות של 7 חולים שטופלו במשך 6 חודשים נשמר באותה תקופה, מה שמצביע על כך שטיפול ממושך ב-iptacopan עשוי להאריך או אפילו למנוע את התרחשות אי ספיקת כליות.

בניתוח הסופי, iptacopan הראה בטיחות וסבילות טובה, ולא היו תופעות לוואי חמורות שנחשדו כקשורות לאiptacopan.

אדווין וונג, נפרולוג מאוניברסיטת ניוקאסל בבריטניה, החוקר הראשי של המחקר, אמר:"הנתונים שפורסמו בפגישה השנתית של ASN פירטו את הפוטנציאל של iptacopan לטיפול בחולי C3G ואת הפוטנציאל של הטיפול בחולים עם הישנות C3G לאחר השתלת כליה. התוצאות האלה הן התוצאות האלה. זה חשוב לחולי C3G, מכיוון שפרוטאינוריה היא מנבא סיכון מרכזי להתקדמות מחלת כליות, ושקיעה של חלבון C3 תוביל בסופו של דבר לדלקת ולנזק לכליות."

ג'ון צאי, ראש פיתוח תרופות גלובלי ומנהל רפואי ראשי של נוברטיס פרמצבטיקה, אמר: "C3G היא מחלה הרסנית. חולים עלולים בסופו של דבר להתמודד עם דיאליזה כליה או השתלת כליה. מכיוון שכרגע אין טיפול מאושר, זה יכול לעכב את תפקוד הכליות. ישנם צרכים רפואיים משמעותיים שלא נענו לטיפול בהתקדמות הכשל. נתונים אלה מראים ש-iptacopan יכול לעכב באופן חזק וספציפי את הגורם המניע העיקרי של C3G - המסלול האלטרנטיבי של השלמה. התוצאות גם מראות כי ל-iptacopan יש פוטנציאל לספק את המטופלים הראשונים עם C3G לטיפול ממוקד, אנו מגייסים מטופלים באופן פעיל להשתתף במחקר המפתח שלב 3 appEAR-C3G."

מבנה כימי של iptacopan

iptacopan הוא ראשון במחלקה, פומי, חזק, סלקטיבי, מולקולה קטנה ומעכב פקטור B הפיך. פקטור B הוא פרוטאז סרין מפתח במסלול החלופי של מערכת המשלים.

נכון לעכשיו, iptacopan מפותחת לטיפול במחלות כליות מונעות משלים רבות (CDRD) עם צרכים רפואיים משמעותיים שלא נענו, כולל C3G, IgA nephropathy, תסמונת המוליטית אורמית לא טיפוסית (aHUS), נפרופתיה קרומית (MN) ומחלת הדם הנדירה paroxysmal. המוגלובינוריה לילית (PNH).

הנתונים שפורסמו משלב 2 הראו כי: (1) טיפול ב-IgAN עם iptacopan הפחית פרוטאינוריה וייצב את תפקוד הכליות; (2) טיפול ב-C3G הפחית את קצב הירידה של קצב הסינון הגלומרולרי המשוער (eGFR) וייצוב תפקוד הכליות; (3) טיפול ב-PNH מפחית באופן משמעותי המוליזה תוך-וסקולרית וחוץ-וסקולרית, ומאפשר לרוב החולים להגיע לשיפור מהיר ולאורך זמן ללא עירוי דם.

למרות שלנוברטיס יש 35 שנות היסטוריה בטיפול בהשתלת כליה, איפטקופן הוא הטיפול הראשון ב-CDRD בצנרת הטיפול במחלות כליה. המטרה של נוברטיס היא לשנות את גישת הטיפול על ידי התמקדות באחד מגורמי המפתח של המחלות הנדירות והמתקדמות הללו, שיש לה פוטנציאל להאריך את החיים ללא דיאליזה של חולי CDRD.