Bardoxolone, מפעיל Oral Nrf2 חדש, מגיש בקשה לרישום באיחוד האירופי!

Reata Pharma היא חברת ביו-פרמצבטיקה בשלב קליני המוקדשת לפיתוח טיפולים חדשניים באמצעות מסלולים מולקולריים הכוללים חילוף חומרים של התא וויסות דלקת לטיפול במחלות קשות או מסכנות חיים. לאחרונה הודיעה החברה כי הגישה בקשה לאישור שיווק (MAA) עבור ברדוקסולון מתיל (ברדוקסולון) לסוכנות התרופות האירופית (EMA): לטיפול במחלת כליות כרונית (CKD) הנגרמת מתסמונת אלפורט. באפריל השנה, ה-FDA האמריקאי קיבל את ה-New Drug Application (NDA) של ברדוקסולון וכרגע הוא בוחן את ה-NDA על פי לוח הבדיקות הסטנדרטי. תאריך היעד של חוק דמי המשתמש בתרופות מרשם (PDUFA) הוא 25 בפברואר 2022.

Bardoxolone הוא מפעיל Nrf2 נבדק, פעם יומי, אוראלי. Nrf2 הוא גורם שעתוק שיכול לגרום למסלולים מולקולריים מרובים המשחזרים את תפקוד המיטוכונדריה, מפחיתים מתח חמצוני ומעכבים אותות פרו-דלקתיים ומקדמים את נסיגה של דלקת. בארצות הברית, ברדוקסולון הוענק תעודת תרופת יתום (ODD) לטיפול בתסמונת אלפורט ומחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית (ADPKD); באיחוד האירופי, ברדוקסולון קיבל גם את ה-ODD לטיפול בתסמונת אלפורט.

תסמונת אלפורט היא דלקת כליות תורשתית הפוגעת בעיקר בכליות. המחלה היא מחלה מסכנת חיים ועדיין אין טיפול מאושר. אם יאושר, ברדוקסולון יהפוך לטיפול הראשון בתסמונת אלפורט. על פי דוח תחזית שהוציאה בתחילת השנה EvaluatePharma, סוכנות מחקר שוק תרופות, המכירות המוקדמות של ברדוקסולון צפויות להיות קטנות מאוד, אך הוא יגיע במהירות למעמד של משקל כבד (מיליארד דולר ארה"ב) בשנת 2024, עם מכירות מוערכות של 1.12 מיליארד דולר אמריקאי, 2026 זה יואץ עוד יותר ל-2.5 מיליארד דולר בשנה.

וורן האף, נשיא ומנכ"ל Reata, אמר:"נכון לעכשיו, ברדוקסולון NDA ו-MAA נמצאים בבדיקה של סוכנויות הרגולציה בארה"ב ובאירופה. נקטנו צעד חשוב לקראת הבאת ברדוקסולון לחולים עם CDK שנגרם על ידי תסמונת אלפורט. עשינו צעד חשוב. מצפה להמשיך לעבוד עם ה-FDA ו-EMA במהלך תהליך הבדיקה. תסמונת אלפורט היא אחד הסוגים הצומחים ביותר של CKD והיא מחלה הרסנית באמת לחולים ובני משפחותיהם. אם יאושר, ברדוקסולון עשוי להפוך לתרופה הראשונה המשמשת לטיפול בתסמונת אלפורט יכולה להאט את התקדמות מחלת הכליות בחולים."

מבנה מולקולרי של מתיל ברדוקסולון

bardoxolon MAA מבוסס על נתוני היעילות והבטיחות מהניסוי הקליני CARDINAL Phase 3. זהו ניסוי כפול סמיות, מבוקר פלצבו, אקראי, שגייס 157 חולים עם CKD שנגרם על ידי תסמונת אלפורט בכ-50 אתרי מחקר בארצות הברית, אירופה, יפן ואוסטרליה. בניסוי, חולים חולקו אקראית ביחס של 1:1 וקיבלו ברדוקסולון פומי או פלצבו פעם ביום. נקודת הסיום העיקרית לשנה השנייה של המחקר הייתה השינוי בשיעור הסינון הגלומרולרי המשוער (eGFR) מהבסיס לאחר 100 שבועות של טיפול. נקודת הסיום המשנית העיקרית היא השינוי ב-eGFR מקו הבסיס בשבוע 104 (4 שבועות לאחר המנה האחרונה בשנה השנייה לטיפול).

התוצאות הראו שבשבועות ה-100 וה-104, התפקוד הכלייתי של חולים בקבוצת הטיפול בברדוקסולון השתפר באופן מובהק סטטיסטית בהשוואה לקבוצת הפלצבו על ידי מדידת eGFR. במחקר זה, ברדוקסולון נסבל היטב ופרופיל הבטיחות שלו היה דומה לזה שנצפה בניסויים קודמים. תופעות הלוואי המדווחות (AE) היו בדרך כלל קלות עד בינוניות. בהשוואה לחולים שטופלו בפלסבו, תופעות הלוואי השכיחות ביותר בחולים שטופלו בברדוקסולון היו התכווצויות שרירים ורמות גבוהות של transaminases.

תסמונת אלפורט היא CKD תורשתי נדיר הנגרמת על ידי מוטציות בגן המקודד לקולגן מסוג IV. קולגן מסוג IV הוא המרכיב המבני העיקרי של קרום הבסיס של הגלומרולוס של הכליה. תסמונת אלפורט משפיעה על ילדים ומבוגרים. הכליות של החולה מאבדות בהדרגה את היכולת לסנן פסולת מהדם. זה עלול להוביל למחלת כליות סופנית (ESKD), הדורשת טיפול כרוני בדיאליזה או השתלת כליה. בקרב חולים בסוגי המחלה הקשים ביותר, שיעור הדיאליזה הוא כ-50% בגיל 25, כ-90% בגיל 40 וכ-100% בגיל 60. לפי הקרן לתסמונת אלפורט (תסמונת אלפורט). Foundation), תסמונת אלפורט משפיעה על כ-30,000-60,000 אנשים בארצות הברית. אין כיום תרופה מאושרת לטיפול ב-CKD הנגרמת מתסמונת אלפורט.

נכון לעכשיו, היישום השיווקי של ברדוקסולון לטיפול ב-CKD הנגרם על ידי תסמונת אלפורט נמצא בבדיקה של סוכנויות הרגולציה בארה"ב ובאירופה. בנוסף למחקר CARDINAL Phase 3, ברדוקסולון בוחנת כעת את הטיפול בחולי ADPKD במחקר FALCON Phase 3 ובחולי CKD שנמצאים בסיכון להתקדמות מהירה במחקר MERLIN Phase 2.

בנוסף, Kyowa Kirin השיגה אישור ברדוקסולון מ-Reata והגישה בקשה לטיפול בתסמונת אלפורט ביפן ביולי השנה. נכון לעכשיו, קונקורד קילין מעריכה גם את ברדוקסולון בטיפול בנפרופתיה סוכרתית (DKD) במחקר AYAME Phase 3. עד כה, מחקר שלב 2 של ברדוקסולון בטיפול בחולי CKD הנגרם על ידי ADPKD, IgA נפרופתיה, גלומרולוסקלרוזיס מוקדית סגמנטלית וסוכרת מסוג 1 השיג תוצאות חיוביות.