מעכב ATR הראשון של מרק ברזוסרטיב + טופוטקאן הוכחה של רעיון שלב 2 הראה יעילות חזקה!

היחידה העסקית בתחום הבריאות Merck (Merck KGaA)&# 39, Merck Serono (EMD Serono), הודיעה לאחרונה על ההתקדמות הקלינית המרכזית של תרופת הסרטן Berzosertib (M6620) הממוקדת, שהיא אנטיקסיה טלנגיאקטזיה ראשונה בכיתה, סלקטיבית. ומעכב חלבון (ATR) הקשור ל- Rad3, ATR הוא המפעיל העיקרי של תגובת מתח שכפול. Berzosertib יכול לחסום את פעילות ה- ATR בתאים סרטניים כדי למנוע מתאי סרטן לתקן נזק ל- DNA הנגרם על ידי כימותרפיה, ובכך לגרום למוות של תאים סרטניים, רגרסיה של הגידול, ולשפר את ההשפעה של כימותרפיה.

ברזוסרטיב, שבעבר נקראה VX-970, הוענק על ידי מרק מ- Vertex Pharmaceuticals בשנת 2017. תרופה זו היא הנכס המוביל בפרויקט מעכבי תגובת נזק ל- DNA (Merck) של מרק ואחד ממעכבי ה- ATR המתקדמים ביותר בפיתוח הקליני של אונקולוגיה ב- התעשייה. אחד. כחלק מפרויקט הניסוי הקליני החדש של DDRiver, מרק בוחנת מעכבי DDR המכוונים למסלולי איתות ביותר מ -10 ניסויים קליניים בסוגים שונים של גידולים.

כימותרפיה הורסת את ה- DNA של תאים סרטניים, גורמת למוות של תאים ומכווצת גידולים. אך עם הזמן כימותרפיה עלולה להיכשל אצל חלק מהחולים. זה נובע בחלקו ממנגנון תיקון נזק ל- DNA יעיל המשמש תאי גידול. באמצעות סינון גנטי כימי, החוקרים מצאו כי עיכוב ה- ATR (המפעיל העיקרי של מתח שכפול) והעיכוב של טופואיזומרז I (TOP1, הריבוזים המעכב אי יציבות בגנום) נמצאים בסרטן ריאות של תאים קטנים (SCLC). ציטוטוקסיות סינרגטית.

מבנה מולקולרי של ברזוסרטיב (מקור תמונה: medchemexpress.com)

על פי ההודעה, תוצאות מחקר שלב II הוכחה למושג (NCT02487095) שבוצע על ידי המכון הלאומי לסרטן (NCI) ופורסמו בכתב העת הרפואי הבינלאומי Cancer Cell (NCT02487095) אישרו כי תרופת הברזוסרטיב (ATR) מעכבת. ) בשילוב עם טופוטקאן כימותרפי (מעכב TOP1) בטיפול בחולים עם סרטן ריאות תאים קטנים חוזרים ונשנים (SCLC) יש השפעה משמעותית, עם שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) של 36% (n=9/25), והגיע לשיעור הראשוני נקודת סיום יעילות. בפרט, בקרב חולים עמידים לפלטינה בהפוגה, רוב החולים מראים הפוגה מתמשכת, ואילו חולים עמידים לפלטינה נפטרים בדרך כלל תוך מספר שבועות לאחר הישנות.

טופוטקאן הוא מעכב TOP1, משטר כימותרפיה רגיל לטיפול בקו השני בסרטן ריאות תאים קטנים, והוא קשור בשיעור תגובה נמוך, במיוחד במחלות עמידות לפלטינה. הממצאים ממחקר NCI מדגישים את הפגיעות של גידולי SCLC בפני עיכוב ATR עקב רמות גבוהות של מתח שכפול, כמו גם את הפוטנציאל של ברזוסרטיב וטופוטקאן לשיפור היעילות של טופוטקאן בחולים עמידים לכימותרפיה. נתונים אלה מבוססים על תוצאות מחקר שלב I שפורסם מוקדם יותר במחקר הוכחה מושג זה, ותוצאות אלה גם מצביעות על כך שלשילוב של ברזוסרטיב וטופוטקאן יתרונות פוטנציאליים לחולי SCLC העמידים בפני פלטינה.

NCI עורכת גם ניסוי שלב II נוסף (NCT03896503) כדי להעריך את משטר השילוב של טופוטקאן + ברזוסרטיב ואת משטר הטופוטקאן החד פעמי לטיפול בסרטן ריאות של תאים קטנים חוזרים ונשנים. זה כרגע היחיד שבוצע באוכלוסיית חולים זו. ניסוי אקראי מבוקר של תרופות משולבות. בנוסף, Merck Serono גם יזם מחקר שלב II גלובלי, בעל תווית פתוחה חד-זרועית (DDRiver SCLC 250) כדי להעריך עוד יותר את היעילות של טופוטקאן + של ברזוסרטיב בטיפול בסרטן ריאות של תאים קטנים בתא קטן של פלטינה. , המקרה הראשון המטופל נכלל במשפט. תוכנית הניסוי כוללת כ- 80 חולים בכ- 41 אתרי מחקר באסיה, אירופה וצפון אמריקה.

תוצאות אלו מתווספות לתוצאות מחקר פתוח, אקראי, שלב II (פרוטוקול NCI 9944) בחסות NCI, אשר העריך את יעילותו של ברזוסרטיב בשילוב עם ג'מציטאבין וג'מציטאין בלבד בטיפול בבעיות חוזרות ונשנות בפלטינה. סרטן שחלות בדרגה גבוהה. תוצאות המחקר פורסמו ב- The Lancet Oncology בשנת 2020. מחקר זה בוצע באמצעות הסכם מחקר ופיתוח שיתופי (CRADA) נפרד בין NCI ומרק. זהו המחקר האקראי הראשון של מעכבי ATR לכל סוג גידול. התוצאות מראות כי בסביבת טיפול זו, לתוספת של ברזוסרטיב לגמציטאבין יש יתרונות טיפוליים הכוללים שיפור הישרדות ללא התקדמות (PFS).

החוקר הראשי של מחקר ה- NCI proof-of-concept II וחוקר NCI, Anish Thomas, אמר:" סרטן נוירואנדוקריני של תאים קטנים (SCNC), כולל סרטן ריאות תאים קטנים (SCLC), הוא בעל פרוגנוזה גרועה והוא אתגר קליני גדול. במחקר זה, הטיפול המשולב של ברזוסרטיב וטופוטקאן הראה שיעור הפוגה גבוה מהצפוי והפוגה מתמשכת בחולי SCLC העמידים בפלטינה, והדגישו את ההשפעה של טיפול משולב זה על חולים עם פוטנציאל טיפולי סרטן עקשן מסוג זה."

דני בר זוהר, ראש מרק סרונו העולמי, אמר:" אנו מעודדים מהתוצאות המבטיחות הללו. כחלק מהעמדה המובילה שלנו במחקר תגובת נזקי DNA, אנו להוטים לנקוט בצעדים נוספים בניסוי רישום פוטנציאלי לטיפול ב- SCLC. לימוד ברזוסרטיב."