Darovasertib בטיפול במלנומה של השתן גרורתי (MUM): שיעור ההישרדות של שנה הוא עד 57%!

IDEAYA Biosciences הינה חברת אונקולוגיה מדויקת המוקדשת למחקר ופיתוח תרופות ממוקדות קטלניות. לאחרונה הודיעה החברה על נתוני הניסוי הקליני שלב 1/2 (NCT03947385). הניסוי בוחן טיפול חד פעמי של darovasertib (IDE196) ושילוב עם binimetinib לטיפול בגידולים מוצקים, כולל מלנומה גרונית (MUM) ומלנומה בעור.

התוצאות הראו כי טיפול ב- Darovasetib יחיד של MUM הראה השפעה חזקה, עם שיעור הישרדות של שנה אחת של 57% (נתונים היסטוריים של 37%) וחציון כולל של 13.2 חודשים (נתונים היסטוריים של כ- 7 חודשים). בנוסף, נצפו שני מקרים של הפוגה חלקית (ORR=22%) בטיפול המשולב של darovaseertib ו- binimetinib, בעוד שהנתונים ההיסטוריים היו 0-5%.

המבנה הכימי של darovasertib (מקור תמונה: selleckchem.com)

Darovasertib הוא מעכב מולקולה קטנה חזקה וסלקטיבית של PKC בשלב הקליני. PKC הוא קינאז חלבון הפועל במורד הזרם של Gtpase GNAQ ו- GNA11. IDEAYA השיגה את הרישיון הגלובלי הבלעדי של darovasetib מנוברטיס. בעבר ערכה נוברטיס ניסוי קליני שלב 1 לטיפול ב- MUM.

MUM הוא סוג של סרטן עיניים עם תדירות גבוהה של מוטציות גנטיות GNAQ או GNA11, וכתוצאה מכך תלות בפעילות PKC. הניסוי הקליני שלב 1 שנערך על ידי נוברטיס הוכיח את הפעילות הקלינית המוקדמת ואת הסבילות של darovaseertib. נכון לעכשיו, IDEAYA מבצעת מספר ניסויים קליניים להערכת darovasertib מונותרפיה וטיפולים משולבים לטיפול במגוון גידולים עם מוטציות הפעלת GNAQ / GNA11, כולל MUM, מלנומה בעור וסרטן המעי הגס.

מרדית 'מקיאן, ד"ר, מנהלת משנה לחקר מלנומה וסרטן עור במכון המחקר שרה תותח בטנסי, אמרה: "בטיפול ב- MUM, נתוני שיעור ההישרדות לשנה אחת של טיפול חד-פעמי של darovasetib מאוד מעודדים ומצויינים. בגלל שיעור ההישרדות ההיסטורי של המחלה. בנוסף, השילוב של darovaseertib ו- binimetinib בטיפול בהפוגה חלקית מוקדמת של MUM הוא גם מרגש מאוד, ושיעור ההפוגה ההיסטורי נע בין 0 לנמוך לאחוז חד-ספרתי חציוני. אנו מצפים לבגרות מערך הנתונים.

1. היעילות הקלינית של darovasertib כסוכן יחיד בטיפול בגידולים מוצקים

נכון למועד האחרון לניתוח וניתוח ב- 13 באפריל 2021, בניסוי הקליני שלב 1/2 שנערך על ידי IDEAYA ו- Novartis, נרשמו חולים בסך הכל 81 מקרים של MUM שקיבלו טיפול BID חד פעמי של Darovaseertib (פעמיים ביום). ו -7 חולים עם מלנומה בעור. על פי גרסה 1.1 של תקן הערכת היעילות לגידולים מוצקים (RECIST v1.1), ניתן להעריך 88 חולים בסך הכל ליתר ביטחון וניתן להעריך 81 חולים ליעילותם. הנתונים המדווחים הם ראשוניים ומבוססים על בסיס נתונים נעול. ההערכה והמעקב אחר קבוצת המונותרפיה בניסוי הקליני עדיין נמשכים.

תוצאות ראשוניות הראו כי: (1) שיעור ההישרדות הכללי לשנה שנצפה בטרום טיפול קו שני, קו שלישי וקשה (שקיבלו בעבר 7-8 תוכניות) חולי MUM היו 57% (95% CI : 44%), 69%), חציון ההישרדות הכללי (OS) היה 13.2 חודשים. באוכלוסיית MUM דומה שיעור ההפעלה לשנה היה 37% ומערכת ההפעלה החציונית הייתה 7 חודשים. (2) בקרב 75 חולי MUM הניתנים להערכה, 61% (n=46) סבלו מהפחתת נפח הגידול, 20% (n=15) סבלו מהפחתת נגע יעד של> 30%, ומקרה אחד אישר הפוגה מלאה. (3) בקבוצת מלנומה בעור, 80% (n=4) מהחולים הניתנים להערכה (n=5) הפחיתו את נפח הגידול והפחתה חלקית אישרה. (4) הבטיחות הכוללת של טיפול חד-פעמי ב- darovaseertib עולה בקנה אחד עם דיווחים קודמים, כולל הרעילות העיקרית והמעבר לרמת העיכול בדרגה נמוכה אך ניתנת לניהול.

2. היעילות הקלינית של darovasertib ו- binimetinib בטיפול ב- MUM

השילוב של darovasertib ו- binimetinib מוערך על פי הסכם שיתוף פעולה בניסויים קליניים ואספקת תרופות שנחתם עם פייזר, אשר תוקן על ידי שתי חברות כדי לתמוך במטרה של כ- 40 חולים בקבוצת הטיפול המשולב של darovasertib ו- binimetinib הצטרף לקבוצה. .

נכון למועד הנתונים והניתוח ב- 13 באפריל 2021, 24 חולים עם MUM נרשמו למחקר המשולב darovaseertib ו- binimetinib, ושמונה חולים השתתפו במחקר בקבוצת הרחבת שלב 1/2 של המינון. הנתונים המדווחים הם ראשוניים ומבוססים על בסיס נתונים נעול. ניסויים קליניים בשילוב של darovasertib ו- binimetinib נערכים.

התוצאות הראשוניות הראו כי: (1) על פי הנחיות RECIST 1.1, נצפו כי 2 מקרים (22%) של 9 מטופלים עם MUM שקיבלו לפחות 2 סריקות שלאחר הבסיס היו בעלי הפוגה חלקית, כולל הפוגה חלקית מאושרת ו 1 הפוגה חלקית לא מאושרת. הקלה (-40.5%) ממתינה לסריקת אישור. (2) 79% מחולי ה- MUM הניתנים להערכה שקיבלו לפחות סריקה אחת לאחר הבסיס הראו הצטמקות של הגידול. נתוני שיעור התגובה הכוללים (ORR) עדיין לא בשלים והמעקב עדיין נמשך. (3) המינון המשולב להרחבת מינון שלב 1/2 נבחר על סמך ציפיות לפעילות וסובלנות כללית בקבוצת הטיפול הגדולה יותר. (4) בחולי MUM, תופעות הלוואי שנצפו הקשורות לטיפול ב- Arovasetib ו- Binimetinib כוללים בעיקר: בחילות, הקאות, שלשולים, פריחה, בצקת, עלייה ב- AST / ALT ועלייה ב- CK (GG gt; 10%); לחץ דם נמוך (GG lt; 10%).

אסטרטגיית הפיתוח הקליני של IDEAYA ב- MUM מתמקדת בשילוב של darovasertib, כולל שילוב עם מעכב MEK binimetinib, ומחקר קליני נפרד עם מעכב cMET crizotinib (crizotinib). כל מחקר מבוסס על שיתוף פעולה עם פייזר לצורך ניסויים קליניים והסכמי אספקת תרופות.