סינון תפוקה נמוכה מוצא מועמדים לתרופות נגד מלריה

גיליון זה של" Science Translational Medicine" פרסם עבודה שסאנופי עבדה עם מדענים מכמה אוניברסיטאות כדי לגלות מועמדים חדשים לתרופות נגד מלריה. בשונה מהקרנה הנפוצה של תפוקות גבוהות של מיליוני תרכובות, בחר המחבר 350 תרכובות מתרכובות קליניות של סנופי, בתוספת 450 תרכובות בעלות פעילות מסוימת נגד מינים אחרים של חלבונים הומולוגיים של חלבוני פלסמודיום שונים. סנן את הספרייה. סינון של 800 תרכובות אלה עם בדיקת תאים בודדת מניב 6 סדרות של 120 תרכובות זרעים עם פעילות טובה יותר מ 1uM, עם שיעור פגיעה של 15%, שהוא גבוה בהרבה משיעור פגיעת ההקרנה בתפוקה גבוהה של ~ 0.5%. המחבר דיווח בפירוט על אופטימיזציה של אחת הסדרות, ושינוי כימי פשוט הביא למועמד לתרופה פעילה nM MMV688533. לתרכובת זו לא רק ספקטרום רחב של אנטי-מלריה ותחילתה המהירה, אלא גם השפעה ארוכת טווח. זה יכול לרפא את הזיהום פעם דרך הפה במודל עכבר הומניז, אבל ההתנגדות לתרופות איטית יותר. תרכובת זו כבר החלה בניסויים קליניים שלב א 'באוסטרליה.

ניתוח מקור תרופות

בשנה שעברה העטרה החדשה של' הפכה את העולם למודע לחומרתן של מחלות זיהומיות. כמובן, מחלות זיהומיות היו המחלות העיקריות המאיימות על בריאות האדם מאז ימי קדם, ותעשיית התרופות המודרנית נובעת מתרופות נוגדות זיהום. אף על פי שמחלות זיהומיות במדינות מפותחות נמצאות בשליטה בעצם, מספר רב של אנשים בעולם עדיין מאוים על ידי מחלות זיהומיות שונות. מה שמכונה מחלות מוזנחות (השונות ממחלות נדירות מכיוון שהן שכיחות מאוד אך אינן נחקרות על ידי חברות תרופות) הן בעיות הבריאות העיקריות במדינות עניות. ההערכה היא כי בשנת 2019 היו 2.29 מיליון דלקות מלריה ו -400,000 מקרי מוות ברחבי העולם. לפני כעשר שנים החלה תעשיית התרופות במשותף תוכנית לפיתוח תרופות למחלות מוזנחות טרופיות. מדענים רבים בדימוס מהתעשייה תרמו את בזבוזם כמתנדבים. חברות התרופות הגדולות מספקות גם תמיכה מסוימת, כגון מתן תרכובות סקר וביצוע בדיקות נפוצות (כגון יציבות).

גילוי תרופות חדשות מתחיל בדרך כלל בהקרנת תפוקה גבוהה, אך אם אין מסגרת מולקולרית מתאימה בספריית המיון, רק הגדלת מספר התרכובות לא תגדיל את ההסתברות למצוא עופרת. אסטרטגיית המיון של עבודה זו היא חכמה יחסית, כמובן, יתכן גם שסאנופי לא תיקח תרופות נגד מלריה כעבודתה העיקרית, ולכן המחבר נאלץ לאמץ אסטרטגיה זו. תהליך החיים הוא מורכב ביותר, וזה נס בלתי מובן שמערכת יכולה לפעול. חיים גבוהים הם רק האני-טוב של החיים הנמוכים. לחלבונים רבים יש פונקציות דומות. לכן, תרכובות הפעילות על חלבונים אנושיים נוטות יותר להיות פעילות על חלבוני מלריה, כל עוד חלבונים אלה אינם ייחודיים לגוף האדם. ניתן למצוא 120 תרכובות פעילות מאוד מתוך 800 תרכובות בעלות שיעור פגיעה גבוה. זה מזכיר לי גנב ג'יאנג יאנג מפורסם שנשאל מדוע הוא שדד את הבנק. הוא אמר שזה מקום לחסוך כסף.

החצי השני של התרכובות מגיע מתרכובות איכותיות שנכנסו למרפאה. למרות שהמטרה הטיפולית של תרכובות אלה אינה בהכרח פלסמודיום, כולן תרכובות מותאמות במיוחד. בנוסף לפעילות הגבוהה ביותר ליעד היעד, אופטימיזציה שיטתית של תכונות רבות של המוצר התרופתי כגון יציבות כימית, יציבות מטבולית, התפלגות, פעילות מחוץ למטרה ותכונות אחרות. מה שנקרא" קרוב לציטוט&האדום; ו" קרוב לדיו" הם שחורים, כך שברגע שתרכובת פוגעת ביעד ההקרנה שלך, הרבה פחות קשה לייעל אותה לתרופה מאשר תרכובת אקראית. איכות ההובלה זהה למיקום על מגרש משחק כדורגל, שהוא קריטי להצלחה. בדרך כלל איבוד הכדור במגרש אינו עצבני מדי, אך אם הכדור אבד ברחבה מכיוון שסיכוייו של היריב' להגדיל מאוד, בדרך כלל עבירה טכנית היא לסיים את היריבה [GG ] ההתקפה של #39. אופטימיזציה של לידים היא עקרון. אם העופרת היא תרכובת אקראית, כל נכס צנוע יכול למחוק 99.9% מהתרכובות החדשות שלך.

המנגנון המולקולרי של MMV688533 עדיין לא ברור, מה שעשוי להיות פגם חשוב. מנקודת המבט של המבנה המולקולרי, 2-pyridylamide, שהתפתח מקבוצת הפירידין, הוא איזוסטר סביר, אך הוא עשוי להיות גם קבוצה מורכבת ממתכת, שעלולה לגרום לצרות מסוימות בגוף האדם. למרות שקבוצת האלקיניל מהדיאזוניום יציבה יותר מהדיאזוניום, היא גם נקודה חמה מטבולית. קבוצת הקטונים הנוצרת לאחר חמצון עשויה גם להיות רעילה. למרבה המזל, תרופה זו אינה דורשת ניהול ארוך טווח, כך שדרישות הבטיחות נמוכות. מלריה היא מחלה קשה, אך למרבה הצער היא גם מחלה מוזנחת. מדענים אלה ראויים לשבחים על שגילו את המועמד לתרופה זו בעלות נמוכה ויצירתיות גבוהה, וכדאי ללמוד גם מחברות תרופות אחרות. למרות ש- MGM הפיקה שוברי קופות קלאסיים רבים, בלומהאוס, המשתמשת במודל עסקי בעלות נמוכה, הפיקה גם כמה סרטים בעלי השפעה בעשר השנים האחרונות." לאנשים יש יצירתיות בלתי מוגבלת," וגם מדענים קרובים.