מעכב Lupkynis: ללא קשר לסוג הביופסיה, זה משפר את ההפוגה בכליות!

Aurinia Pharma היא חברה ביופארמה המוקדשת לפיתוח טיפולים חדשניים למחלות כליות ומחלות אוטואימוניות. לאחרונה, החברה הודיעה על הקרן הלאומית לכליות (NKF) 2021 באביב קליני פגישה נתוני יעילות נוספים של התרופה אוראלי Lupkynis (voclosporin) לטיפול זאבת nephritis (LN) בשני ניסויים קליניים מרכזיים, AURA-LV ו AURORA 1. . התוצאות הראו כי ללא קשר להתקדמות המחלה בזמן האבחון, Lupkynis יש פוטנציאל לשפר את ההפוגה בכליות. בהשוואה mofetil mycophenolate (MMF) וטיפול קורטיקוסטרואידים אוראלי במינון נמוך לבד, Lupkynis בשילוב עם MMF וטיפול קורטיקוסטרואידים אוראלי במינון נמוך הפיק יתרון טיפולי בקבוצת המשנה ביופסיה.

זאבת נפריטיס (LN) הוא אחד הסיבוכים החמורים הנפוצים ביותר של זאבת מערכתית אוטואימונית אריתמטוסוס (SLE). זה יכול לגרום נזק לכליות בלתי הפיך ולהגדיל באופן משמעותי את הסיכון לאי ספיקת כליות, אירועי לב, ומוות. MMF וקורטיקוסטרואידים אוראליים במינון נמוך נחשבים לסטנדרט הטיפול (SoC) לטיפול ב- LN. בינואר 2021, Lupkynis אושרה על ידי ה-FDA האמריקאי והפכה לטיפול אוראלי הראשון לטיפול ב- LN. אינדיקציות התרופה הן: בשילוב עם תוכנית טיפול לדיכוי המערכת החיסונית ברקע לטיפול בחולים מבוגרים עם LN פעיל.

דובר הכנס, מייסד ומנהל מרכז זאבת במרכז הרפואי אירווין באוניברסיטת קולומביה ומנהל ניסויים קליניים לשיגרון, Anca D. Askanase, MD, אמר: "חולי LN לפעמים לעכב אבחון ולעתים קרובות תגובה חלקית לטיפול, אשר מגביר נזק לכליות. והאפשרות לסיבוכים ממחלות אחרות. נתונים אלה תומכים בפוטנציאל של Lupkynis ככלי חשוב לשליטה LN, ללא קשר לסיווג המחלה."

נתונים של 532 חולים ממחקר AURA-LV ומחקר AURORA 1 שולבו בתגובת הכליות המלאה (CRR) ניתוח שלאחר הוק של סיווג ביופסיה LN. מחקר AURA-LV ומחקר AURORA 1 דומים בעיצוב ובאוכלוסיית המטופלים. הנתונים של שני המחקרים הם מחולים שטופלו במינון המומלץ של 23.7 מ"ג Lupkynis פעמיים ביום (AURA-LV n = 89, אורורה 1 n = 179) או פלצבו תואם (AURA-LV n = 88, אורורה 1 n = 178), המשמש לניתוח מסכם. זאבת nephritis (LN) ניתן לחלק שישה סוגים על פי השינויים הפתולוגיים שלה: מסוג I לסוג VI, ואת הפרוגנוזה מטוב לעניים.

הניתוח מאגר הראה כי יחסי הסיכויים (או) של קבוצת Lupkynis וקבוצת הפלצבו במונחים של CRR היו: 4.26 עבור חולי סוג טהור III (p = 0.0054), 2.59 עבור חולי סוג טהור IV (p = 0.0005), וחולים V סוג טהור זה היה 1.5 (p = 0.4090), 2.68 (p = 0.0166) עבור חולים עם סוג מעורב III / IV ו- V. ערך של 1 או יותר מציין כי Lupkynis הוא טוב יותר מאשר פלצבו. סוג טהור V הוא הפחות נפוץ, עם 75 חולים ב 2 מחקרים. מטרת שני הניסויים הקליניים הללו היא לא לזהות הבדלים משמעותיים בין שתי קבוצות הטיפול באמצעות סיווג ביופסיה.

LN היא דלקת כליות חמורה הנגרמת על ידי SLE, המייצג את ההתקדמות החמורה של SLE. אם לא נשלט ביעילות, זה יכול לגרום נזק קבוע ובלתי הפיך לרקמות בכליה, המוביל למחלת כליות סופנית (ESRD), שהיא מסכנת חיים.

בדצמבר 2020, תרופת הנוגדנים GlaxoSmithKline Benlysta (בלימומאב) אושרה על ידי ה-FDA האמריקאי והפכה לתרופה הראשונה שטיפלה ב-LN. תרופה זו מתאימה לטיפול בחולים מבוגרים עם LN פעיל המקבלים טיפול סטנדרטי. Benlysta אושרה לשיווק בשנת 2011 והיא התרופה החדשה הראשונה שאושרה לטיפול זאבת אדמנתית מערכתית (SLE) ב -50 השנים האחרונות. בסין, Benlysta (Benlysta, belimumab להזרקה) אושרה ביולי 2019. כסוכן הביולוגי הראשון בעולם שאושר לטיפול ב- SLE, בריטון אושרה בסין להיות משולבת עם טיפול קונבנציונלי, אשר מתאים לחולים מבוגרים פעילים אוטואנטיבודיים חיוביים עם SLE שעדיין יש פעילות מחלה גבוהה על בסיס טיפול קונבנציונלי.

Lupkynis היא התרופה אוראלי הראשון לטיפול LN. בניסוי קליני מרכזי, חולים המקבלים Lupkynis בשילוב עם טיפול סטנדרטי (SoC) טיפול הם יותר מפי שניים סיכוי להשיג הפוגה בכליות כמו חולים המקבלים טיפול SoC טיפוסי, ואת שיעור החלבון בשתן-קריאטינין יחס (UPCR) ירידה הוא בשיעור גבוה יותר מזה של חולים המקבלים טיפול SoC טיפוסי. SoC מטפל בחולים פעמיים. UPCR היא שיטת מדידה סטנדרטית המשמשת לניטור רמות החלבון בכליות. התערבות מוקדמת והפוגה בכליות קשורות לתוצאות טובות יותר לטווח ארוך ומניעת נזק בלתי הפיך לכליות. חולים שטופלו Lupkynis הראו שיעורי תגובה משופרים בכל הפרמטרים של הקטגוריה פעילות חיסונית LN למד.

מבנה voclosporin (מקור תמונה: אוריניה)

voclosporin הוא מעכב קלצינורין חדש, פוטנציאל הטוב מסוגו (CNI) עם נתונים קליניים של יותר מ 2600 חולים אינדיקציות מרובות. voclosporin הוא מדכא חיסון עם מנגנון פעולה סינרגטי וכפול. voclosporin מייצב podocytes כליות על ידי עיכוב calcineurin (CN), חסימת הביטוי של IL-2 ואת התגובה החיסונית בתיווך תאי T. בהשוואה ל- CNI המסורתי, voclosporin יש מערכת יחסים פרמקוקינטית ופרמקודינמית צפויה יותר (ניטור תרופות טיפוליות לא ייתכן שיהיה צורך), עוצמה מוגברת (לעומת ציקלוספורין a), ופרופיל מטבולי משופר.

מבחינה מבנית, voclosporin הוא אנלוגי של ציקלוספורין A (ציקלוספורין A) עם תוספת פחמן בשרשרת אחת עם קשר כפול (קשר ene) על שרשרת פחמן יחיד. voclosporin נקשר ציקלופילין A (ציקלופילין A) כדי ליצור קומפלקס הטרודימר, אשר לאחר מכן קושר ומעכב calcineurin להפעיל אפקט מדכא חיסון. הזיקה המחייבת של voclosporin ו cyclosporin A לחלבון ציקלופילין אנושי שווה ערך, אבל שרשרת הצד האתילני של voclosporin יכול לגרום לשינויים מבניים של calcineurin כאשר מאוגדים, אשר עלול להוביל פעילות מדכאת חיסונית משופרת.

בנוסף זאבת nephritis (LN), Aurinia מפתחת גם טיפות עיניים voclosporin (VOS) לטיפול בעין יבשה (DES). נכון לעכשיו, ישנן 3 תרופות מרשם שאושרו על ידי ה-FDA לטיפול DES, 2 מהם CNI. VOS יש פוטנציאל לשפר את הטיפול DES על ידי צמצום הזמן כדי להשיג הקלה אובייקטיבית וסובייקטיבית של סימפטומים וסימנים DES.