חסינות: מדענים סיניים חשפו שמטבוליזם כולסטרול ממוקד מקרופאגים יכול לנקות זיהומים נגיפיים.

עדויות אחרונות מצביעות על קשר בין חילוף חומרים כולסטרול לחסינות מולדת. לאחר זיהום בנגיף, המקרופאגים הראו ירידה בסינתזת הכולסטרול והגברת הביטוי של גנים אנטי-ויראליים כולל IFN-I. IFN-1 יכול לגרום להצטברות של 25 הידרוקסיכולסטרול, שימנע את פלישת הנגיף. עם זאת, לא ברור אם מטבוליטים אחרים הקשורים לכולסטרול או אנזימים מווסתים חסינות מולדת.

במחקר חדש גילה וואנג הונגיאן, קבוצת מחקר במרכז למצוינות וחדשנות במדעי התא מולקולרית, המכון לביוכימיה וביולוגיה של התא, האקדמיה הסינית למדעים, ווי וויי, פרופסור באוניברסיטת שנחאי, עבדו יחד כדי להראות את הנראה רמות של מגוון אנזימים המסדירים את חילוף החומרים בכולסטרול על מנת להבין טוב יותר כיצד מטבוליטים של כולסטרול עמידים בפני זיהום נגיפי. תוצאות המחקר הקשורות פורסמו לאחרונה בכתב העת Journal of Immunology. כותרת העיתון היא "מיקוד לשילוב להפחתת 7-dehydrocholesterol כולסטרול מטבוליזם כולסטרול והפעלת IRF3 להשגת זיהום".

חסינות, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

על מנת למצוא את האנזימים המעורבים בזיהום אנטי-ויראלי או במטבוליטים של הכולסטרול הטבעי המתאים, החוקרים סקרו גנים המתבטאים ברקמת הכבד באופן שונה ממטופלים הנגועים בנגיף הפטיטיס B (HBV) ועכברים הנגועים בנגיף הווסטיקולית בסטוזיטיס (VSV).

7-dehydrocholesterol reductase (DHCR7) הוא אנזים הממיר 7-dehydrocholesterol (7-DHC) לכולסטרול. חולים עם מוטציות DHCR7 סובלים מהפרעות נפשיות. עם זאת, תפקידו של DHCR7 בחסינות מולדת אינו ברור. מחקר חדש זה מראה כי נוקאאוט של טיפול בגן DHCR7 או טיפול במעכבי DHCR7 יכול לקדם את הפעלת IRF3 והפקת אינטרפרון I (IFN β), על מנת לחסל וירוסים מרובים in vivo או במבחנה.

באופן מעניין, טמוקסיפן, תרופה כימותרפית המשמשת לטיפול בסרטן השד, אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) לעכב את פעילות האנזים של DHCR7.

המחקר החדש גילה כי הטיפול בטמוקסיפן עיכב את זיהום ה- VSV ונגיף הזיקה ברמה התאית, מה שמצביע על כך שטמוקסיפן עשוי לשמש כתרופה אנטי-זיהומית. ריכוז ה- 7-DHC בסרום של עכברים שטופלו ב- AY9944, מעכב DHCR7, עלה באופן משמעותי, דבר שקידם את הזרחן של IRF3 ואת ייצור ה- IFN β במקרופאגים, וכך הגן על העכברים מהמינון הקטלני של נגיף שפעת VSV או H1N1.

בנוסף, המחקר החדש מצא כי זיהום בנגיף שיפר את הביטוי של Akt3, בעוד שטיפול ב- 7-DHC הפעיל עוד יותר את Akt3. Akt3 קושר את IRF3 ישירות ומשרה זרחת IRF3 באתר ser385 של IRF3. בנוסף, tbk1 מעורר זרחן IRF3 באתר ser386 של IRF3, בכדי לממש את העמומה והפעלה מלאה של IRF3.

בסך הכל, מחקר חדש זה מראה כי תוצרי הביניים של חילוף החומרים הכולסטרול, מעכבי 7-DHC ו- DHCR7 יכולים לקדם ייצור ifn-1 ותגובה אנטי-ויראלית על ידי הפעלת Akt3 ו- IRF3. ממצאים אלה עשויים לתרום להתפתחות של תרופות חדשות לטיפול בזיהום נגיפי. המחקר החדש מציע גם תובנות חדשות כיצד חילוף החומרים בכולסטרול מווסת את החסינות המולדת.

התייחסות:

1.Jun Xiao et al, מיקוד 7-Dehydrocholesterol Reductase משלב מטבוליזם של כולסטרול והפעלת IRF3 למיגור זיהום, חסינות (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2. מיקוד מטבוליזם כולסטרול במקרופאגים למיגור זיהום נגיפי https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html