Pralsetinib של CStone בטיפול בחולים סיניים עם סרטן ריאות מתקדם פיוז'ן RET חיובי: שיעור הפוגה כולל של 57%!

CStone תרופות הודיעה לאחרונה את המחקר המרכזי של מעכב RET pralsetinib בשלב הגלובלי I / II חץ בכנס העולמי ה -21 לסרטן ריאות (WCLC) כנס מקוון בשנת 2020 בהנחיית האגודה הבינלאומית לחקר סרטן ריאות. תוצאות המחקר של חולים סינים בסין. התוצאות מראות כי pralsetinib יש פעילות קלינית מעולה וארוכת טווח נגד גידול והוא נסבל היטב ובטוח בחולים סיניים עם סרטן ריאות מתקדם RET פיוז'ן חיובי תאים לא קטנים (NSCLC) שקיבלו בעבר כימותרפיה מבוססת פלטינה.

pralsetinib הוא מעכב RET חזק וסלקטיבי שפותח על ידי תרופות Blueprint, שותף של CStone תרופות. ביוני 2018, CStone Pharmaceuticals ו-Blueprint Medicines הגיעו להסכם בלעדי לשיתוף פעולה ורישוי כדי להשיג את זכויות הפיתוח והמסחור הבלעדיות של pralsetinib בסין רבתי, כולל סין היבשתית, הונג קונג, מקאו וטייוואן.

ראוי לציין כי ביולי 2020 חתמו רוש ו-Blueprint Medicines על הסכם רישיון ושיתוף פעולה, לקבלת הזכות הבלעדית לפתח ולסחור מעכב ה-RET שבעל פה מחוץ לארצות הברית (למעט סין רבתי). בארצות הברית, Genentech, חברה בת של רוש, קיבלה את זכויות המסחור המשותפות של pralsetinib ורווחים משותפים באופן שווה.

pralsetinib הוא מעכב RET אוראלי, פעם ביום, חזק מאוד סלקטיבי, עם השם המסחרי Gavreto. נכון לעכשיו, התרופה אושרה על ידי ה-FDA האמריקאי לטיפול ב: (1) חולים מבוגרים עם היתוך גרורתי RET חיובי סרטן ריאות תאים לא קטנים שאושרו על ידי ה-FDA שיטת זיהוי; (2) 12 שנים ומעלה הזקוקים לטיפול מערכתי מבוגרים וילדים עם סרטן בלוטת התריס RET מתקדם או גרורתי מוטציה; (3) מבוגרים וילדים עם סרטן בלוטת התריס מתקדם או גרורתי RET חיובי פיוז'ן הדורש טיפול מערכתי והוא עקשן לרדיויודין (אם רלוונטי). pralsetinib לא אושרה עבור אינדיקציות אחרות בארצות הברית, ולא סין ולא סוכנויות רגולטוריות רפואיות באזורים אחרים קיבלו החלטת אישור על כל אינדיקציות pralsetinib.

מחקר החץ (NCT03037385) הוא מחקר קליני שלב I/II גלובלי כדי להעריך את הבטיחות של pralsetinib בחולים עם RET היתוך חיובי NSCLC, קרצינומה של בלוטת התריס medullary מוטציה RET (MTC) וגידולים מוצקים מתקדמים אחרים עם היתוך RET , סבילות ויעילות. הנתונים מראים כי pralsetinib יש פעילות אנטי הגידול נרחב לאורך זמן במגוון של גידולים מוצקים גרסה RET מתקדם (כולל RET היתוך חיובי NSCLC).

התוצאות שדווחו בפגישה הראו כי עבור חולים סינים עם RET היתוך חיובי NSCLC שקיבלו בעבר כימותרפיה מבוססת פלטינה במחקר חץ, היעילות והבטיחות של pralsetinib (400 מ"ג פעם ביום) היו עולים בקנה אחד עם נתונים שדווחו בעבר על חולים גלובליים. זוהי הפעם הראשונה כי pralsetinib משמש לטיפול בחולים סיניים עם RET היתוך חיובי NSCLC שקיבלו בעבר כימותרפיה המכילה פלטינה.

נכון לתאריך חיתוך הנתונים (22 במאי 2020), בסך הכל 37 חולים עם NSCLC מתקדם פיוז'ן חיובי RET מ 10 מרכזי מחקר סיניים נכללו במחקר החץ העולמי וקיבלו מנה התחלתית של 400 מ"ג (פעם ביום) טיפול pralsetinib. כל המטופלים קיבלו לפחות משטר כימותרפיה אחד מבוסס פלטינה, כמחצית (49%) מהחולים קיבלו משטרי טיפול במערכת >=3, ו-32% מהחולים קיבלו משטרי כימותרפיה >=3. הפוגה בגידול הוערכה על ידי סקירת מרכז עצמאית עיוורת (BICR) באמצעות "קריטריונים להערכת תגובת גידול מוצק" (RECIST) גירסה 1.1.

יעילות: pralsetinib מראה פעילות קלינית חזקה על RET היתוך חיובי NSCLC לאחר כימותרפיה המכילה פלטינה: (1) בקרב 32 חולים עם נגעים ניתנים לפינוי בבסיס שנקבע על ידי BICR, שיעור התגובה האובייקטיבית שאושרה (ORR) היה 56 % (95% CI: 38-74%), כולל 1 הפוגה מלאה ו 17 הפוגה חלקית (יחסי ציבור). בנוסף, יש 2 PRs להיות מאושר. שיעור בקרת המחלות (DCR) היה 97%, מתוכם מקרה אחד לא היה ניתן לפינוי. (2) בקרב 18 חולים עם הפוגה מאושרת, הזמן החציוני להפוגה הראשונה היה 1.9 חודשים. (3) נכון למועד קיצוץ הנתונים, 89% (16/18) מחולים מאומתים עדיין מקבלים טיפול. (4) לא הושג משך המענה החציוני (DOR), ושיעור ה-DOR ל-6 חודשים היה 83%. (5) ללא קשר לגנוטיפ היתוך RET, יש הפוגה.

בטיחות: pralsetinib הוא נסבל היטב ובטיחותו ניתנת לשליטה. במחקר, pralsetinib היה נסבל היטב, ולא היה סיום טיפול או מוות שנגרם על ידי תופעות לוואי הקשורות pralsetinib.

המבנה המולקולרי של פרלסטיניב (מקור תמונה: aobious.com)

היתוך ומוטציות המופעלים על ידי RET הם מניעי מחלות מרכזיים עבור סוגי סרטן רבים, כולל NSCLC ו- MTC. היתוך RET כרוך כ 1-2% מהחולים NSCLC ועל 10-20% מהחולים עם קרצינומה של בלוטת התריס papillary (PTC), בעוד מוטציות RET לערב כ 90% מהחולים עם MTC מתקדם. בנוסף, שינויים RET בתדר נמוך נצפו גם בסרטן המעי הגס, סרטן השד, סרטן הלבלב וסרטן אחרים, היתוך RET נצפתה גם בחולים עם עמידים לתרופות, EGFR מוטציה NSCLC.

pralsetinib תוכנן על ידי צוות המחקר של תרופות Blueprint מבוסס על הספרייה המורכבת הקניינית שלה. במחקרים פרה-קוליניים, pralsetinib תמיד הראה titers תת ננומולארי נגד היתוך גנים RET הנפוץ ביותר, הפעלת מוטציות מוטציות עמידות לסמים. בנוסף, הסלקטיביות של pralsetinib עבור RET משופרת באופן משמעותי בהשוואה מעכבי multi-kinase שאושרו. ביניהם, האפקטיביות של pralsetinib הוא יותר מ 90 פעמים גבוה יותר מזה של VEGFR2. על ידי עיכוב מוטציות ראשוניות ומשניות, pralsetinib צפוי להתגבר ולמנוע את התרחשות של עמידות לתרופות קליניות. שיטת טיפול זו צפויה להשיג הפוגה קלינית לאורך זמן בחולים עם גרסאות RET שונות, ויש לו בטיחות טובה.

ראוי לציין כי אלי לילי Retevmo (selpercatinib) הוא מעכב RET שאושר הראשון. התרופה פותחה על ידי לוקסו אונקולוגיה, חברה אונקולוגית תחת אלי לילי ואושרה על ידי ה-FDA האמריקאי במאי 2020. הוא משמש לטיפול בחולים עם 3 סוגים של גידולים עם שינויים גנטיים (מוטציות או היתוך) בגן RET: סרטן ריאות תאים לא קטנים (NSCLC) , סרטן בלוטת התריס Medullary (MTC), סוגים אחרים של סרטן בלוטת התריס.

במונחים של תרופות, Retevmo נלקח דרך הפה פעמיים ביום, עם או בלי אוכל. Retevmo היא התרופה הטיפולית הראשונה שאושרה במיוחד לחולי סרטן הנושאים שינויים גנטיים RET. התרופה מתאימה לטיפול ב: (1) חולים מבוגרים עם NSCLC מתקדם או גרורתי; (2) חולים עם MTC מתקדם או גרורתי ≥12 שנים וזקוקים לטיפול מערכתי; (3) הם ≥12 שנים וזקוקים לטיפול מערכתי והם חולים רדיואקטיביים עם סרטן בלוטת התריס מתקדם RET פיוז'ן חיובי שהפסיקו להגיב לטיפול יוד או אינם מתאימים לטיפול יוד רדיואקטיבי. ראוי במיוחד להזכיר כי עד 50% מחולים RET היתוך חיובי NSCLC עשוי להיות גרורות במוח הגידול. בקרב חולים עם גרורות במוח בסיסיות, Retevmo הראה השפעה חזקה, עם הפוגה תוך נדרית (CNS-ORR) גבוה ככל 91% (n = 10/11).