קוולנט מעכב FGFR futibatinib בטיפול של cholangiocarcinoma תוך-הפטי מתקדם

Taiho אונקולוגיה, חברה אונקולוגית תחת חברת התרופות היפנית Taiho תרופות, הודיעה לאחרונה covalently בשילוב מעכב FGFR futibatinib (TAS-120) שלב 2 FOENIX-CCA2 מחקר האגודה האמריקאית לחקר הסרטן (AACR) 2021 פגישה. נתוני יעילות ובטיחות. זהו מחקר רב-מרכזי בעל זרוע אחת להערכת futibatinib לטיפול בחולים עם סידור מחדש של גנים מתקדמים או גרורתיים מקומיים (כולל היתוך גנים) וקיבלו לפחות כשל טיפול אחד. .

בניסוי, 103 חולים עם סידור מחדש של גנים FGFR2 (כולל היתוך גנים), קיבלו בעבר טיפול מערכתי אחד או יותר, חולים iCCA מתקדמים מקומיים או גרורתיים בלתי ניתנים לאבטחה, קיבלו מנה של 20 מ"ג futibatinib פעם ביום עד המחלה התקדמה או רעילות פסולה.

התוצאות הראו כי המחקר הגיע לנקודת הקצה העיקרית של שיעור התגובה האובייקטיבית (ORR) > 20% שנקבעו על ידי המרכז העצמאי סקירה והערכה: ORR של futibatinib היה 41.7%. במונחים של נקודות קצה משניות, ההפוגה הייתה עמידה, עם משך חציוני של הפוגה (DOR) של 9.7 חודשים, 72% מההפוגות ≥ 6 חודשים, ושיעור בקרת מחלות (DCR) של 82.5%. ההישרדות החציונית ללא התקדמות (PFS) הייתה 9.0 חודשים, ההישרדות הכוללת החציונית (OS) הייתה 21.7 חודשים, ו -72% מהחולים שרדו בגיל 12 חודשים.

במונחים של בטיחות, תופעות לוואי נפוצות הקשורות לטיפול (TRAE) הן היפרפוספטמיה (85%), נשירת שיער (33%) ויובש בפה (30%). כיתה 3 TRAE הנפוץ ביותר הוא היפרפוספטמיה (30%), אשר נעלם לאחר טיפול נאות. דווח על מקרה של טרנסאמינאז בדרגה 4 ולא דווח על מקרי מוות הקשורים לטיפול.

ליפיקה גויאל, MD, החוקר הראשי של המחקר אונקולוג במרכז הסרטן של בית החולים הכללי של מסצ'וסטס, אמר: "התוצאות של המחקר FOENIX-CCA2 הם בעלי משמעות רבה לחולים עם cholangiocarcinoma עקשן תוך-פתטי עם היתוך גנים FGFR2 או סידורים מחדש אחרים. בגלל futibatinib הראה הפוגה טיפולית משמעותית, ORR היה 41.7%, ואת התמדה הפוגה היה טוב. תוצאות אלה מייצגות דוגמה נוספת של ההבטחה של רפואה מדויקת עבור cholangiocarcinoma, ומצביעים על כך שאם יאושר, futibatinib יש פוטנציאל לספק פתרון חדש עבור חולים עם אפשרויות טיפול CCA עקשן."

המבנה המולקולרי של futibatinib (TAS-120) (מקור תמונה: macklin.cn)

בפברואר 2021, בהתבסס על נתוני המחקר FOENIX-CCA2, ה-FDA האמריקאי העניק ייעודו של תרופה פורצת דרך futibatinib (BTD) לטיפול בחולים מתקדמים מקומיים או גרורתיים הנושאים סידורי גנים FGFR2 (כולל היתוך גנים) וקיבל בעבר טיפול בחולי Cholangiocarcinoma (CCA). בשנת 2018, ה-FDA גם העניק ייעוד תרופה יתומה (ODD) עבור futibatinib לטיפול CCA.

Futibatinib (TAS-120) הוא מתחת למחקר, אוראלי, חזק, סלקטיבי, ובלתי הפיך FGFR1, 2, 3, ו 4 מעכבי מולקולה קטנה. הוא מפותח כעת כטיפול בגידולים מוצקים מתקדמים עם גנים FGFR1-4 חריגים. טיפול פוטנציאלי לחולים (כולל cholangiocarcinoma). בגידולים הנושאים FGFR1-4 סטיות גנים, futibatinib יכול באופן סלקטיבי ובלתי הפיך לאגד לכיס מחייב ATP של FGFR1-4, המוביל לעיכוב של מסלולי העברת אותות בתיווך FGFR, הפחתת התפשטות תאים סרטניים, ומוות תאים סרטניים העלייה.

מרטין J. Birkhofer, MD, סגן נשיא בכיר קצין רפואה ראשי של Taiho אונקולוגיה, אמר: "כי שיעור ההישרדות של חולים עם cholangiocarcinoma תוך-פתטי (iCCA) הוא בדרך כלל נמוך, בטוח ויעיל אפשרויות טיפול חדשות מייצגות התקדמות גדולה. אנחנו מצפים לזה. שתף נתונים אלה עם סוכנויות רגולטוריות כדי לתמוך באישור של תרופה טיפולית חשובה זו."

Cholangiocarcinoma (CCA) הוא סרטן המתרחש בצינורות המרה וניתן לסווג על פי מוצאו האנטומי: cholangiocarcinoma תוך-הפטי (iCCA) מתרחשת בצינור המרה התוך-הפטי, ו cholangiocarcinoma בזבזני (eCCA) מתרחשת בצינור המרה extrahepatic. . חולי CCA הם בדרך כלל בשלב מאוחר או מאוחר של פרוגנוזה לקויה כאשר הם מאובחנים. השכיחות של CCA משתנה מאזור לאזור, והשכיחות בצפון אמריקה ובאירופה היא 0.3-3.4/100,000. שיעור ההישרדות של 5 שנים עבור iCCA (כל שלבי SEER שנוספו יחד) הוא 9%.

הטיפול העיקרי עבור CCA הוא כריתה כירורגית. אם הגידול לא ניתן להסיר לחלוטין על ידי ניתוח ואת קצה הרקמה הוסר על ידי ניתוח מראה תאים סרטניים (המכונה גם קצה חיובי), הקרנות וכימותרפיה ניתן להשתמש. לא שלב 3 ולא שלב 4 סרטן ניתן להסיר לחלוטין על ידי ניתוח. נכון לעכשיו, אפשרויות טיפול סטנדרטיות מוגבלות הקרנות, טיפול פליאטיבי, השתלת כבד, ניתוח, כימותרפיה, ורדיולוגיה התערבותית.

קולטן גורם גדילה Fibroblast (FGFR) ממלא תפקיד חשוב התפשטות תאים סרטניים, הישרדות, הגירה אנגיוגנזה (היווצרות של כלי דם חדשים). היתוך, סידור מחדש, טרנסלוקציה והגברת גנים ב- FGFR קשורים קשר הדוק להתרחשות והתפתחות של מגוון גידולים. FGFR2 היתוך או סידור מחדש מתרחשת כמעט אך ורק iCCA והוא נצפתה 10-16% מהחולים.

פמזייר-פמיגטיניב (מעכב FGFR, מקור תמונה: medchemexpress.cn)

במונחים של טיפול ממוקד CCA, התרופה Pemazyre שפותחה על ידי השותף הביולוגי של סינדה Incyte אושרה על ידי ארצות הברית, האיחוד האירופי ויפן באפריל 2020 ומרץ 2021, בהתאמה, לטיפול בטיפול שהתקבל בעבר, FGFR2 היתוך או הישנות חולים עם cholangiocarcinoma מתקדם מקומי או גרורתי שלא ניתן להסיר בניתוח.

ראוי לציין כי Pemazyre הוא הטיפול הממוקד הראשון והיחיד עבור cholangiocarcinoma בארצות הברית, יפן, והאיחוד האירופי. התרופה יכולה לחסום את הצמיחה וההתפשטות של תאים סרטניים על ידי חסימת FGFR2 בתאי הגידול. כי cholangiocarcinoma הוא סרטן הרסני עם צרכים רפואיים רציניים unmet, Pemazyre הוענק בעבר מצב תרופה יתומה, מצב תרופה פריצת דרך, מצב סקירה עדיפות, והערכה מואצת.

המרכיב התרופות הפעיל של Pemazyre pemigatinib הוא מעכב מולקולה קטנה חזקה, סלקטיבית, אוראלית נגד isomers FGFR 1, 2, ו 3. במחקרים פרה-קוליניים, pemigatinib אושרה יש פעילות פרמקולוגית חזקה וסלקטיבית נגד תאים סרטניים עם שינויים בגנים FGFR.

האישורים הרגולטוריים של Pemazyre בארצות הברית, יפן והאיחוד האירופי מבוססים על נתונים המבוססים על מחקר FIGHT-202. המחקר בוצע בחולים עם cholangiocarcinoma מתקדם מקומי או גרורתי אשר טופלו בעבר כדי להעריך את היעילות והבטיחות של Pemazyre. תוצאות המחקר הוכרזו לאחרונה בכנס האגודה האירופית לאונקולוגיה רפואית (ESMO) 2019. הנתונים מראים כי בקרב חולים עם FGFR2 היתוך או סידור מחדש (קוהורטה A), מעקב חציוני של 15 חודשים, המספר הכולל של טיפול יחיד Pemazyre שיעור התגובה (ORR) היה 36% (נקודת קצה ראשית), ואת משך הזמן החציוני של תגובה (DoR) היה 7.49 חודשים (נקודת קצה משנית).

בדצמבר 2018, סינדה ביוטק הגיעה לשיתוף פעולה אסטרטגי והסכם רישוי בלעדי עם Incyte לקידום הפיתוח הקליני של שלוש תרופות (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) בטיפול יחיד או משולב בסין היבשתית, הונג קונג, מקאו וטייוואן. ומסחור. על פי תנאי הסכם שיתוף הפעולה, Incyte תקבל מקדמה של 40 מיליון דולר מסינדה ביו, כמו גם את התשלום השני במזומן בסך 20 מיליון דולר לאחר הגשתה הראשונה של אפליקציית תרופות חדשה בסין בשנת 2019. בנוסף, Incyte תהיה זכאית לתשלומי אבני דרך פוטנציאליים לפיתוח של עד 129 מיליון דולר ותשלומי אבני דרך מסחריים פוטנציאליים של עד 202.5 מיליון דולר.