Ayvakit מציגה יעילות חזקה בטיפול ב- SM מתקדם: שיעור ההפוגה הכולל הוא 75%!

Blueprint Medicines, שותפה של CStone, הינה חברת רפואה מדויקת המתמחה בסרטן מוגדר גנטית, מחלות נדירות ואימונותרפיה נגד סרטן. לאחרונה הודיעה החברה על תוצאות חיוביות מהשורה הראשונה של ניסויים קליניים שלב I EXPLORER ושלבים II PATHFINDER בהערכת התרופה הממוקדת נגד סרטן Ayvakit (avapritinib) לטיפול בחולים עם מסטוציטוזיס סיסטמי מתקדם (SM).

בהתאם לתוצאות ניסוי ה- EXPLORER שדווח עליו בעבר, הטיפול ב- Ayvakit הפחית משמעותית את הנטל של תאי התורן, הראה שיעור תגובה כולל גבוה (ORR: 75%) ושיעור תגובה מלא (CR), ויתרונות קליניים עמידים, כולל הישרדות כוללת מורחבת. (OS)). במחקר זה, Ayvakit בדרך כלל נסבלת היטב, והבטיחות של 200 מ"ג פעם ביום (QD) הראתה שיפור. בהתבסס על נתונים אלה, תוכניות Blueprint Medicines מתכננות להגיש בקשה לתרופות חדשות נוספות (sNDA) עבור Ayvakit לטיפול ב- SM מתקדם לרשות המזון והתרופות האמריקאית (FDA) ברבעון הרביעי של שנת 2020.

SM היא מחלה נדירה ומחלישה. כמעט כל החולים נגרמים על ידי המוטציה KIT D816V. ריבוי לא מבוקר והפעלה של תאי תורן עלולים להוביל לסיבוכים מסכני חיים. בקרב תת-הסוגים המתקדמים של SM, ההישרדות הכללית (OS) של SM אגרסיבי (ASM) היא כ -3.5 שנים, והמערכת החציונית של SM עם גידולים המטולוגיים קשורים (SM-AHN) היא כשנתיים. תא תורן מערכת ההפעלה החציונית של לוקמיה (MCL) נמוכה מ- 6 חודשים. Ayvakit הוא טיפול מדויק עבור SM, והוא מעכב ה- KIT D816V החזק ביותר שהוכח קלינית ב- SM.

נכון לעכשיו, אין טיפול מאושר המעכב באופן סלקטיבי את המוטציה KIT D816V. מעכב רב-קינאז מידוסטאורין מאושר לטיפול ב- SM מתקדם. על פי קריטריוני ה- IWG, ה- ORR הוא 28%. ORR מוגדר כהפוגה מלאה, הפוגה חלקית או שיפור קליני.

אנדי בוראל, ד"ר, מנהל רפואה ראשי לתכניות Blueprint, אמר: "יש צורך דחוף באפשרויות טיפול חדשות כדי לפתור את בעיית חדירת תאי התורן הקשורה ל- SM מתקדם. למרות שישנן התערבויות טיפוליות, הדבר מוביל לעיתים קרובות לנזק נרחב לאיברים ולשיעורי הישרדות נמוכים. הנתונים החשובים ביותר הללו מדגישים את ההשפעות הטרנספורמטיביות המוצגות על ידי Ayvakit: עומס תאי התורן של המטופל מצטמצם משמעותית, התגובה ארוכת הטווח מעמיקה עם הזמן וההישרדות הכוללת ארוכה משמעותית בהשוואה לתוצאות היסטוריות. בהתבסס על תוצאות חיוביות אלו כתוצאה מכך, מטרתנו היא להביא במהירות את הטיפול המבטיח הזה לחולים, במטרה לשפר ולהאריך את תוחלת החיים שלהם מעבר לטיפולים הקיימים כיום."

נתוני מבחן EXPLORER ו- PIONEER:

בשני ניסויים אלו, 85 חולים הוערכו ליעילות על פי קריטריוני ה- IWG-MRT-ECNM ששונו (קריטריוני IWG), כולל 44 חולים שטופלו במינון התחלתי של 200 מ"ג פעם ביום (QD). מועד אחרון לדיווח על תוצאות מובילות: ניסוי EXPLORER הוא 27 במאי 2020, ניסוי PHTHFINDER הוא 23 ביוני 2020, והערכת ההקלה שנבדקה על ידי המרכז תושלם בספטמבר 2020. נקודת הסיום לרישום מבוססת על הסקירה המרכזית של הסיכום הכולל שיעור תגובה (ORR) ומשך תגובה (DOR). ORR מוגדר כהפוגה מלאה, הפוגה חלקית או שיפור קליני בהתאוששות מלאה או חלקית של ספירת הדם ההיקפית (CR / CRh). כל התגובות הקליניות המדווחות אושרו.

בניסוי EXPLORER ניתן היה להעריך 53 חולים לצורך הפוגה, זמן המעקב החציוני היה 27.3 חודשים, ה- ORR היה 76% (95% CI: 62%, 86%) ו- 36% מהחולים השיגה CR / CRh. חציון ה- DOR היה 38.3 חודשים (95% CI: 21.7 חודשים, NE). לא ניתן להעריך את מערכת ההפעלה החציונית (95% CI: 46.9 חודשים, NE).

ניתוח ביניים שנקבע מראש של ניסוי PHTHFINDER הראה כי ניתן להעריך 32 חולים לצורך הפוגה, עם זמן מעקב חציוני של 10.4 חודשים, ORR של 75% (95% CI: 57%, 89%) ו- 19 % מהחולים השיגו CR / CRh. בנוסף, הנתונים הראו כי ההקלה המשיכה להעמיק לאורך זמן, בקצב העולה בקנה אחד עם ניסוי ה- EXPLORER. חציון ה- DOR אינו ניתן להערכה (95% CI: NE, NE), ומערכת ההפעלה לא הוערכה עקב זמן ההרשמה של חולים למחקר PHTHFINDER. התוצאות העליונות של ניסוי PHTHFINDER מבוססות על ניתוח שתוכנן מראש כדי להעריך את עליונותה של Ayvakit ואת ה- ORR שדווח בעבר (28%) של מעכב רב-קינאז midostaurin בהתבסס על קריטריוני IWG ניתוח הביניים הגיע לנקודת הקצה הראשונית (p=0.0000000016).

בניתוח היעילות המצרפי מקבוצת המינונים של 200 מ"ג, ניתן היה להעריך 44 חולים ליעילות וזמן המעקב החציוני היה 10.4 חודשים. בקבוצה זו, ה- ORR היה 68%, ו- 18% מהחולים השיגו CR / CRh.

נתוני הבטיחות היו עקביים עם התוצאות שדווחו בעבר, ולא נצפו שום אותות חדשים. Ayvakit בדרך כלל נסבל היטב, ורוב האירועים השליליים (AE) מדווחים כדרגה 1 או 2. בניסויים EXPLORER ו- PHTHFINDER, Ayvakit הראתה כי בהשוואה לכל המינונים, הסבילות שופרה במינון ההתחלתי של 200 מ"ג לדקה. בשני הניסויים הללו 8.1% מהחולים הפסיקו את הטיפול ב- Ayvakit עקב תופעות לוואי הקשורות לטיפול (TRAE).

תוצאות ניסוי ה- EXPLORER שדווח בעבר הראו כי טרומבוציטופניה חמורה קיימת (על פי הערכות Blueprint Medicines, מתרחשת בכ -10% -15% מהחולים עם SM מתקדם) והמינון ההתחלתי של 300 מ"ג QD ומעלה הוא דימום תוך גולגולתי ( גורמי סיכון. בהתבסס על נתונים אלה, יישום Blueprint Medicines הטמיע הנחיות לניהול הטיפול בניסויים EXPLORER ו- PATHFINDER, כולל קריטריונים לאי הכללה לטרומבוציטופניה חמורה שקיימת בעבר, ניטור שגרתי של טסיות דם והנחיות להפסקת מינון חירום לטרומבוציטופניה חמורה. מתוך 76 חולי ה- EXPLORER ו- PATHFINDER ללא טרומבוציטופניה חמורה, 2 חולים (2.6%) סבלו מאירוע ICB. שני תופעות הלוואי היו גם דרגה 1 וגם לא סימפטומטית. נתוני בטיחות אלה מאמתים את ההשפעה הקלינית של הנחיות ניהול הטיפול.

החומר התרופתי הפעיל של Ayvakit הוא avapritinib, אשר יכול לעכב באופן סלקטיבי וחזק את קינאזות המוטציה של KIT ו- PDGFRA. התרופה היא מעכב מסוג I שנועד לכוון את הקונפורמציה הפעילה של קינאז; כל הקינאזות האונקוגניות מאותתות דרך קונפורמציה זו. הוכח כי ל- Avapritinib יש מגוון רחב של השפעות מעכבות על מוטציות KIT ו- PDGFRA הקשורות ל- GIST, כולל פעילות חזקה נגד הפעלת מוטציות לולאה הקשורות להתנגדות לטיפולים שאושרו כיום.

בהשוואה למעכבי מולק-קינאז מאושרים, avapritinib הוא סלקטיבי יותר באופן משמעותי עבור KIT ו- PDGFRA מאשר קינאזות אחרות. בנוסף, avapritinib תוכנן באופן ייחודי להיקשר באופן סלקטיבי ולעכב את ערכת המוטציה D816, המהווה גורם מניע שכיח בקרב 95% מהחולים עם מסטוציטוזיס סיסטמי (SM). מחקרים פרה-קליניים הראו כי avapritinib יכול לעכב מאוד את KIT D816V עם עוצמה תת-ננומולרית ויש לו פעילות מינימלית מחוץ למטרה.

Ayvakit אושרה על ידי ה- FDA האמריקאי בינואר 2020 לטיפול בחולים מבוגרים עם GIST שלא ניתן לניתוח או גרורתי הנושאים מוטציה באקסון 18 של הגן הנגזר מקולטן גורם הצמיחה (PDGFRA) (כולל המוטציה PDGFRA D842V). ראוי להזכיר כי Ayvakit הוא הטיפול המדויק הראשון שאושר ל- GIST והתרופה הראשונה עם פעילות גבוהה כנגד GIST עם מוטציה באקסון 18 לגן PDGFRA.

תרופות התרופות CStone הגיעו להסכם שיתוף פעולה ורישוי בלעדי עם Blueprint Medicines, וקיבלו את זכויות הפיתוח והמסחור של שלושה מועמדים לתרופות, כולל Ayvakit בסין הגדולה. במרץ השנה הודיעה CStone Pharmaceuticals על הגשת בקשה חדשה לרישום תרופות עבור avapritinib בטייוואן, סין. באפריל השנה הודיעה CStone Pharmaceuticals כי המינהל הלאומי למוצרי רפואה (NMPA) יקבל בקשות לתרופה החדשה avapritinib, המכסה שתי אינדיקציות, כלומר: (1) לטיפול בחולים הנושאים אלפא של גורם גורם הצמיחה הנגזר מהטסיות. PDGFRA) חולים מבוגרים עם GIST שלא ניתן לניתוח או גרורתי עם מוטציות באקסון 18 (כולל מוטציה PDGFRA D842V); (2) מטופלים מבוגרים עם GIST בשורה הרביעית שאינם ניתנים לניתוח או גרורתי. זוהי בקשת רישום התרופות החדשה הראשונה של CStone&# 39 שהתקבלה על ידי ה- NMPA, ומסמלת צעד חשוב בשינוי המסחרי של חברת&# 39.