מעכבי AstraZeneca Kinase Koselugo (selumetinib) משפיעים באופן משמעותי וממשיך לכווץ את נפח הגידול

לאחרונה התווית הפתוחה השנייה של תרופת אסטרזנקה ממוקדת נגד סרטן נגד סרטן Koselugo (selumetinib) לטיפול בנוירופיברומה plexiform plexiform (סימפטומטית), שלא ניתן לכונן אותה, בקרב חולים בילדים עם סוג Neofofibromatosis 1 (NF 1) משפט שכבת SPRINT 1 (NCT0 1 362803) פורסם ברשת בכתב העת New England Journal of Medicine (NEJM). כותרת המאמר היא: Selumetinib בילדים עם Neurofibromas Plexiform Plexiform.

NF 1 היא מחלה גנטית של מערכת העצבים הגורמת לגידולים לגדול על העצבים. גידולים אלה (נוירופיברומה plexiform) יכולים לצמוח בכל מקום בגוף, כולל הפנים, הגפיים, סביב עמוד השדרה, ואזורים בגוף העלולים להשפיע על האיברים. התסמינים הנפוצים ביותר הנוירו-פיברומטוזיס כוללים עיוות, תפקוד מוטורי וכאבים. נתונים ממחקר SPRINT שכבה 1 מראים כי לטיפול בקוסלוגו יתרונות קליניים משמעותיים לחולים, שיכולים להמשיך ולהפחית את נפח הגידול, להקל על הכאב, לשפר את התפקוד היומי ואת איכות החיים הכללית הקשורה לבריאות.

Koselugo הוא מעכב קינאז אוראלי חדשני שאושר על ידי ה- FDA האמריקני באמצע אפריל השנה. הוא משמש לחולים בילדים עם נוירופיברומטוזיס מסוג {{1}} (NF 1) מגיל 2 שנים ומעלה לטיפול ב- NF 1 סימפטומטי וקשרי תפקוד Neurofibromatosis. (P N). ראוי להזכיר שקוסלוגו היא התרופה הראשונה שאושרה על ידי ה- FDA האמריקאי לטיפול ב- NF 1. בעבר הוענק Koselugo את הסמכת התרופות היתומות (ODD) והסמכת תרופות פורצת דרך (BTD) לטיפול ב- NF 1. Koselugo הוא מעכב קינאז, כלומר הוא פועל באמצעות אנזימי מפתח ובכך מונע את צמיחתם של תאי הגידול.

Plexus neurofibroma (PN) (מקור תמונה: cancerworld.info)

NF 1 היא מחלה נדירה המתישה, מתקדמת, וגורמת לעיתים קרובות לעיוות. מחלה זו לרוב מתחילה בשלב מוקדם של החיים והיא נגרמת על ידי מוטציות או פגמים בגנים ספציפיים. NF 1 מאובחן בדרך כלל בשלב מוקדם של ילדות. NF 1 מופיע אצל בערך אחד מכל 3, 000 תינוקות, ומאופיין בשינויים בצבע העור (פיגמנטציה), נזק לעצבים ועצמות, ובסיכון להתפתחות גידולים שפירים וממאירים לאורך החיים. {{ 3}} 0% עד 50% מהמטופלים עם NF 1 סובלים מאחד או יותר נוירופיברומות (PN). הטיפול העיקרי ב- PN הוא כריתה כירורגית. למרבה הצער, בשל מיקום או נפח של גידולים אלה, חולים רבים אינם מתאימים לניתוח. בנוסף, NP בדרך כלל חוזר לאחר כריתה כירורגית אופטימלית ולכן הוא מייצג תחום חשוב בו לא מתקיימים צרכים רפואיים.

ניסוי שכבת ה- SPRINT 1 נערך בחסות התוכנית להערכת סרטן הסרטן (NCI). הניסוי כלל 50 חולי ילדים (גיל חציוני 10. 2 שנים, טווח: {{4}}. 5-17. 4). לילדים אלו היה NF 1 ו- PN שאינו ניתן להפעלה (מוגדר כ- PN שלא ניתן להסירו לחלוטין אך אינו מהווה סיכון רציני לחולה). התסמינים הנפוצים ביותר הקשורים לנוירו-פיברומטוזיס הם עיוות (4 4 מקרים), תפקוד לקוי מוטורי (33 מקרים) וכאבים (26 מקרים). בניסוי, המטופלים נטלו את קוסלוגו 25 מ"ג / מ 2 (מינון מומלץ שאושר) פעמיים ביום עד שהמצב הידרדר או התרחשו תגובות לוואי פסולות. במהלך תקופת הניסוי, הערכה שגרתית של המטופל 0010010 # 39; שינויים בנפח הגידול ותסמיני מחלות הקשורים לגידול, נקבעו באופן שגרתי ושיעור התגובה הכולל (ORR), אשר הוגדר כ: { {4}} - 6 חודשים על ידי MRI אישרו הפוגה מלאה או חלקית (הפחתת נפח הגידול ב- PN ≥ 20%).

נתונים שפורסמו ב- NEJM מראים כי החל מחודש מרץ 29, 2019, 35 מתוך 50 חולים אישרו הפוגה, כלומר, שיעור הפוגה הכולל (ORR) מקוסלוגו פעמיים monotherapi אוראלי יומי היה 70% (n= 35 / 50), לכל המטופלים הייתה הפוגה חלקית (PR). מבין 35 החולים עם הפוגה מאושרת, 28 (80%) הראו הפוגה ממושכת (משך הפוגה ≥ 1 שנה). בנוסף,

הניסוי העריך גם את ההשפעה של קוסלוגו על תוצאות קליניות אחרות, כולל שינויים במומים הקשורים ל- PN, תסמינים וליקוי תפקודי. למרות גודל המדגם הקטן של חולים המעריכים כל תחלואה הקשורה ל- PN (כמו פגמים, כאבים, בעיות חוזק וניידות, דחיסת דרכי הנשימה, ליקוי ראייה ותפקוד שלפוחית ​​השתן או המעי), ליקויים, סימפטומים ותפקוד PN במהלך הטיפול. הנזק הראה גם שיפור.

באופן ספציפי: לאחר 1 שנת הטיפול, ציון עוצמת הכאב בגידול של החולה מדווח בממוצע של 2 נקודות, שנחשבת כשיפור משמעותי קלינית. בנוסף, התפקודים היומיים (38% ו- 50% בהתאמה) ואיכות החיים הכללית הקשורה לבריאות (48% ו- 58% בהתאמה) וכוח (56%) וטווח התנועה (38%) בדוחות הילדים ובדוחות ההורים. בתוצאה נצפה גם שיפור במשמעות הקלינית.

במעקב של שלוש שנים, שיעור ההישרדות ללא התקדמות המחלה בקבוצת הטיפול בקוסלוגו היה 84%, בהשוואה ל 15% בקבוצת הביקורת על ההיסטוריה הטבעית. במהלך הניסוי, 5 חולים הפסיקו את הטיפול עקב השפעות רעילות אפשריות הקשורות לקוסלוגו, ו 6 חולים הידרדרו. התגובות הרעילות הנפוצות ביותר הן בחילה, הקאות, שלשול, עלייה אסימפטומטית ברמות קריאטין פוספוקינאז, פריחה דמויית אקנה, פרוניכיה.

המרכיב התרופתי הפעיל של קוסלוגו 0010010 # 39; הוא selumetinib, שהוא מעכב קיניז דרך MEK 1 / 2 . הגן 1 NF מקודד נוירופיברומין (נוירופיברומין), המווסת שלילית את מסלול RAS / MAPK ומסייע בשליטה על צמיחת תאים, בידול והישרדות. מוטציות בגן NF 1 עשויות לגרום למסלול האיתות RAS / RAF / MEK / ERK להפוך ללא פיקוח, מה שעלול לגרום לתאים לצמוח, להתחלק ולהשתכפל בצורה בלתי מבוקרת ועלולים לגרום לצמיחת גידולים. Selumetinib מעכב פוטנציאל את צמיחת הגידול על ידי עיכוב האנזים MEK במסלול זה. נכון לעכשיו, הערכה של selumetinib נבדקת במחקרים קליניים כמונותרפיה ובשילוב עם טיפולים אחרים לטיפול בסוגים שונים של גידולים.

selumetinib התגלה על ידי Array BioPharma, ו- AstraZeneca הוסמכה ב- 2003 להשיג זכויות גלובליות בלעדיות למתחם. ביולי 2018, AstraZeneca ומרק הגיעו לשיתוף פעולה אסטרטגי באונקולוגיה במטרה לפתח ולמסחור במשותף של selumetinib ומעכב PARP Lynparza באופן גלובלי. נכון לעכשיו, שני הצדדים מבצעים מחקר קליני שלב I / II, SPRINT, כדי לחקור את היתרונות הפוטנציאליים של selumetinib בקרב חולי ילדים עם נוירופיברומות הקשורות ל- NF1 ללא ניתוח.

סוג Neurofibromatosis 1 (NF 1) היא מחלה גנטית חשוכת מרפא עם שכיחות של בערך 3, 000 עד 4, 000 בקרב תינוקות. המחלה נגרמת על ידי מוטציה ספונטנית או מוטציה גנטית בגן NF 1 והיא קשורה לתסמינים רבים, כולל גושים רכים (נוירופיברומות תת עוריות) על פני העור ובעור, פיגמנטציה של העור (פלאק חלב קפה) , בגידולי נדן עצבי שפירים (נוירופיברומות plexiform [PN]) יכולים להיגרם גם אצל 20% -50% מהמטופלים. נוירופיברומות plexiform אלה (PN) עלולות לגרום לכאבים, תפקוד מוטורי ועיוות.

אנשים עם NF 1 עשויים לחוות סיבוכים רבים אחרים, כמו קשיי למידה, פיתול וכיפוף עמוד השדרה, יתר לחץ דם ואפילפסיה. NF 1 גם מגדיל את האדם בסיכון לחלות בסרטן אחרים, כולל גידולים במוח ועצב היקפי בעצב היקפי ולוקמיה. תסמיני המחלה מתחילים בשלב מוקדם של הילדות ומשתנים מאוד בחומרתם, מה שיכול להפחית את תוחלת החיים עד 15 שנים.

מקור ：Selumetinib בילדים עם Neurofibromas Plexiform לא פעילים