Amgen's Lumykras (sotorasib) מאושר על ידי האיחוד האירופי: יעילות חזקה בטיפול בסרטן ריאות מוטנטי KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) הודיעה לאחרונה כי הנציבות האירופית (EC) העניקה אישור מותנה לתרופה נוגדת הסרטן הממוקדת Lumykras (sotorasib): התרופה היא מעכב KRASG12C ראשון מסוגו לטיפול בחולים מבוגרים שהתקבלו בעבר עם מתקדם שאינו סרטן ריאות של תאים קטנים (NSCLC) המכיל מוטציה של KRAS G12C עם התקדמות המחלה לאחר טיפול סיסטמי אחד לפחות. המשך האישור להתוויה זו יהיה מותנה באימות ובתיאור התועלת הקלינית בניסויים קליניים מאששים.

ראוי להזכיר כי Lumykras הוא הטיפול הממוקד הראשון באיחוד האירופי למוטציה של KRAS G12C, שהוא אחד מהסמנים הביולוגיים הנפוצים ביותר ב-NSCLC. ההערכה היא שכ-13-15% מחולי NSCLC באירופה נושאים את המוטציה KRAS G12C.

Sotorasib, מעכב KRAS G12C הראשון שנכנס לפיתוח קליני, אושר על ידי ה-FDA האמריקאי במאי 2021 (שם מסחרי Lumakras) לטיפול בחולים שקיבלו לפחות טיפול מערכתי אחד קודם שאושר על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה-FDA חולים מבוגרים עם NSCLC עם מוטציה של KRAS G12C, מתקדם מקומית או גרורתי. בניסויים קליניים, הטיפול ב-sotorasib הראה פעילות אנטי-סרטנית מהירה, עמוקה ועמידה עם פרופיל תועלת-סיכון חיובי.

עד כה, סוטוראסיב אושרה ב-35 מדינות ברחבי העולם. בסין, סוטוראסיב היה רשום כטיפול פורץ דרך" על ידי המרכז להערכת תרופות (CDE) של המינהל הלאומי למוצרים רפואיים (NMPA) בפברואר 2021. ייעוד זה מיועד לטיפול בחולים עם NSCLC מתקדם מקומית או גרורתי, המכילים מוטציית KRAS G12C, שקיבלו לפחות טיפול מערכתי אחד קודם. .

יש לציין כי Lumakras הוא הטיפול הראשון ממוקד KRAS שאושר לאחר כמעט 40 שנות מחקר, והיעד הראשון והיחיד שאושר לטיפול בחולים עם NSCLC מתקדם מקומי או גרורתי, המכילים מוטציית KRAS G12C לטיפול. NSCLC הוא הסוג הנפוץ ביותר של סרטן ריאות, המהווה כ-84% מ-2.2 מיליון מקרי סרטן הריאות המאובחנים לאחרונה ברחבי העולם מדי שנה. מוטציית KRAS, מוטציית הנהג הנפוצה ביותר ב-NSCLC, היא כעת"ניתן לתרופות" יַעַד. מוטציות KRAS מהוות כ-25% ממוטציות NSCLC; ביניהם, KRAS G12C הוא הסוג הנפוץ ביותר של מוטציית KRAS ב-NSCLC. כ-13% מחולי NSCLC שאינם קשקשיים נושאים את המוטציה KRAS G12C.

אישור האיחוד האירופי מבוסס על תוצאות חיוביות מקבוצת חולים עם NSCLC מתקדם במחקר Phase 2 CodeBreaK 100. המחקר הוא הניסוי הקליני הגדול ביותר עד כה באוכלוסיית חולים עם מוטציות KRAS G12C. נתונים מקבוצה של 124 חולים עם NSCLC חיובי למוטציה KRAS G12C שמחלתם התקדמה בעקבות אימונותרפיה ו/או כימותרפיה הראו כי Lumakras היה יעיל ונסבל היטב.

בקבוצה זו, לחולים שטופלו ב-Lumakras 960 מ"ג דרך הפה פעם ביום היה שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) של 37.1% (95%CI: 28.6-46.2), משך תגובה חציוני (DoR) של 11.1 חודשים, ושיעור בקרת מחלות (DCR) היה 80.6%, וההישרדות הכוללת החציונית (mOS) הייתה 12.5 חודשים. תגובות הלוואי השכיחות ביותר היו שלשול (34%), בחילות (25%) ועייפות (21%). תגובות הלוואי החמורות הנפוצות ביותר (דרגה ≥3) היו מוגברות של אלנין אמינוטרנספראז (ALT; 5%), עלייה של אמינוטרנספראז אספרטאט (AST; 4%), ושלשול (4%).

נוסחה מבנית כימית של סוטוראסיב (AMG510)

אחד האונקוגנים הראשונים שהתגלו, KRAS עובר מוטציה בכרבע מהגידולים האנושיים והוא אחד היעדים המוגדרים היטב בפיתוח תרופות אונקולוגיות. עם זאת, למרבה הצער, למרות הסיכויים המבטיחים שלה, KRAS היה כמעט בלתי אפשרי להתגבר במשך זמן רב. זה נובע מהעובדה שהחלבון הוא מבנה חסר תכונה, כמעט כדורי, ללא אתר קישור ברור. קשה לסנתז תרכובות אקטיביות מחייבות ומעכבות. זה גם הופך את KRAS לשם נרדף ל-& quot;בלתי ניתן לסחף" יעדים בתחום פיתוח תרופות אונקולוגיות.

Sotorasib (AMG 510) הוא אחד ממעכבי המולקולות הקטנות הראשונות שמתמקדים בהצלחה ב-KRAS ונכנסים לפיתוח קליני אנושי. זה יכול לכוון ולעכב את חלבון KRAS הנושא את המוטציה G12C. Sotorasib מעכב באופן ספציפי ובלתי הפיך את הפעילות הפרו-פרוליפרטיבית של חלבון KRAS מוטנטי G12C על ידי נעילתו במצב לא פעיל הקשור ל-GDP.

על ידי פיתוח סוטוראסיב, Amgen לקחה על עצמה את אחד האתגרים הקשים ביותר בחקר הסרטן ב-40 השנים האחרונות. sotorasib הוא מעכב KRASG12C הראשון שנכנס למרפאה. נכון לעכשיו, Amgen מקדמת את תוכנית הפיתוח העולמית הגדולה והרחבה ביותר של מעכבי KRASG12C בקצב שאין שני לו, בוחנת יותר מ-10 שילובי תרופות עם אתרי ניסויים קליניים המשתרעים על פני חמש יבשות. עד כה, Lumakras/Lumykras טיפלה ביותר מ-3,000 חולים ברחבי העולם באמצעות תוכניות פיתוח קליני ושימוש מסחרי.