מעבדת Zai / Cullinan Oncology הגיעה לאישור בלעדי: מעכב EGFR מהדור הבא CLN-081 הוצג לסין!

מעבדת Zai ו- Cullinan Oncology הודיעו לאחרונה כי הגיעו לשיתוף פעולה בלעדי לרישיונות לקידום פיתוח, ייצור ומסחור של CLN-081 בסין הגדולה (כולל סין, הונג קונג, מקאו וטייוואן). Cullinan Oncology הינה חברה ביו-תרופתית הממוקמת בארצות הברית, ומתמקדת בפיתוח צינור מגוון של טיפולים ממוקדי גידול וטיפולים אימונו-אונקולוגיים בעלי פוטנציאל טרנספורמטיבי לחולי סרטן.

CLN-081 (שנקרא בעבר TAS6417) הוא מעכב טירוזין קינאז מולקולה קטן אוראלי (TKI), שהוא מעכב EGFR בלתי הפיך של הדור הבא שיכול למקד באופן סלקטיבי לתאים המביעים מוטציות EGFR. שלב 1 / 2a מחקר על הסלמה והתרחבות של המינון (NCT04036682) נמצא כעת, ועובר כעת EGFR אקסון 20 מוטציות החדרת מוטציות (Ex20ins) שטופלו בכימותרפיה המכילה פלטינה או טיפול סטנדרטי אחר שאושר בחולים עם לא קטן הוערכו סרטן ריאות תאים (NSCLC), מינונים שונים של CLN-081 (דרך הפה פעמיים ביום).

נכון לעכשיו, עבור חולי NSCLC עם מוטציות EGFR Ex20ins, אין אפשרות טיפול מאושרת ברחבי העולם. בתחום זה, ההתקדמות המהירה ביותר היא מגבר Johnson GG; נוגדן הביספציפ amivantamab של ג'ונסון&# 39, שכבר הגיש בקשות שיווק בארצות הברית ובאיחוד האירופי בתחילת החודש ובסוף זה. תחומים אחרים להתמקד בהם כוללים פוזיוטיניב (לפוזיטיניב, ללוי פארמה יש זכויות סיניות) ו- TAK-788 (מובוצרטיניב, טקדה), האחרון נכלל ב"" Breakthrough Therapy Drug" על ידי המרכז להערכת תרופות (CDE) של מינהל התרופות הממשלתי Variety" לטיפול בחולי סרטן ריאות תאים לא קטנים (NSCLC) מתקדמים מקומית או גרורתית עם EGFR Ex20ins שקיבלו לפחות כימותרפיה מערכתית אחת בעבר.

מבנה כימי CLN-081 (מקור תמונה: medchemexpress.com)

על פי תנאי ההסכם, Cullinan Pearl, חברת בת של Cullinan Oncology, תקבל תשלום מקדמה בסך 20 מיליון דולר והיא זכאית לתשלומי דרך לפיתוח, רגולציה ומכירות של עד 211 מיליון דולר. בנוסף, מעבדה Zai תשלם תמלוגים לקולינן על סמך מכירות נטו שנתיות של CLN-081&# 39 בסין הגדולה. מעבדת Zai תקבל את הזכויות הבלעדיות לפיתוח, ייצור ומסחור CLN-081 בסין הגדולה.

ד"ר דו יינג, מייסד, יו"ר ומנכ"ל Zai Lab, אמר: "תרופה ממוקדת זו של EGFR אקסון 20 להחדרה (Ex20ins) הממוקדת, שמשתפת פעולה עם Cullinan הפעם, יכולה להפוך לתרופה הכי טובה בכיתה. צינור המוצרים הקיים לסרטן הריאות של דינג רפואה מהווה אפקט סינרגטי כדי לחזק את פריסתנו בתחום מחלות זה. סין היא אחד האזורים עם שיעור המוטציות הגבוהות ביותר ב- EGFR לסרטן הריאות, ועדיין קיים ביקוש עצום שלא קיבל מענה לסרטן ריאות מוטציה של תאים שאינם קטנים. ככל האפשר."

אוון יוז, מנכ"ל Cullinan Oncology, אמר:" Zai Lab הוא השותף האידיאלי ביותר בפיתוח קליני ומסחור בסין הגדולה. אנו שמחים מאוד לשתף איתם פעולה לפיתוח CLN-081. אין מעכבי EGFR ששווקו. זה יכול לפתור באופן מלא את בעיית מוטציות ההכנסה באקסון 20. אנו מאמינים ש- CLN-081, על נתוני היעילות והבטיחות הקיימים שלה, יכולים לענות על הצורך העצום שלא ניתן לקבל טיפול בחולים עם מוטציות כאלה. אנו מצפים לפגישה עם Zai Lab Cooperation בכדי להתחיל את הפיתוח של CLN-081 בסין בהקדם האפשרי."

נכון לעכשיו, TKIs המכוונות למוטציות EGFR פותחו ואושרו, אך TKI אלה אינם יעילים במידה רבה כנגד EGFR אקסון 20 מוטציות הכנסה (Ex20ins). ההישרדות הכוללת החציונית (mOS) של חולים עם NSCLC מתקדם עם EGFR Ex20ins היא כ- 9 חודשים. לעומת זאת, לחולים עם NSCLC מתקדם עם מוטציות רגישות (כגון Ex19del, L858R) יש MOS של כ- 40 חודשים. לכן, יש צורך דחוף לפתח EGFR-TKI חדשים המכוונים למוטציות של Ex20ins מבלי להשפיע על EGFR מסוג wild-type (WT) על מנת למקסם את היעילות ולחזק את החלון הטיפולי על ידי הפחתת רעילות מונעת WT.

CLN-081 הוא סוג חדש של מעכב EGFR אוראלי עם פעילות נגד מוטציה של Ex20ins. התרופה היא מעכבת מוטציה עוצמתית של Ex20ins עם סלקטיביות גבוהה יותר מ- WT-EGFR, דבר המצביע על כך שחלון הטיפול הקליני שלה עשוי להיות רחב יותר מרוב ה- EGFR-TKI שאושרו / בפיתוח.

תוצאות הביניים של הניסוי הקליני שלב 1 / 2a בבני אדם הראשון שהוכרזו בכנס הווירטואלי של ESMO בספטמבר השנה ((לחץ לפרטים: בטיחות ראשונית ופעילות של CLN-081 ב- NSCLC עם EGFR אקסון 20 מוטציות להכנסה (Ins20)) כולל הנתונים של 22 מטופלים במחקר שלב הסלמה במינון שלב 1 נכון לניתוק הנתונים (1 בספטמבר 2020), טווח המינונים הוא 30-150 מ"ג, דרך הפה פעמיים ביום. הנתונים מראים כי CLN-081 הוא בטיחות מקובלת שם לא הייתה שום רעילות מגבילה מינון (DLT), לא הייתה תופעות לוואי בדרגה 3 ומעלה. תופעות הלוואי השכיחות ביותר הקשורות לתרופות כללו פריחה בעור ועור יבש. נצפה רק מקרה אחד של שלשול בדרגה 1.

בקבוצה זו של מטופלי EGFR Ex20ins שטופלו ב- NSCLC (יותר מ 80 % חולים קיבלו 2 אפשרויות טיפול מערכתיות או יותר, כולל טיפולים אימונו-אונקולוגיים וטיפולים ממוקדים), נצפו תוצאות מרשימות ברמות מינון מרובות. עידוד פעילות ראשונית נגד גידול, כולל רמת מינון ראשונית של 30 מ"ג. מתוך 22 המטופלים שקיבלו טיפול, 17 מטופלים הצליחו להעריך את התגובה האובייקטיבית בזמן קיצוץ הנתונים, וחמישה חולים טרם הגיעו לזמן הסריקה הראשוני. מבין 17 החולים עם תגובה הניתנת להערכה, 6 חוו הפוגה אובייקטיבית (שיעור הפוגה כולל ORR = 35 %), מתוכם 2 אישרו הפוגה חלקית (PR), 3 היו עם הפוגה חלקית שטרם הגיעה לזמן הסריקה המאשרת, ו 1 הקלה חלקית לא מאושרת. ניתן להעריך את 11 החולים הנותרים ביעילותם בכל החולים עם מחלה יציבה (שיעור בקרת מחלות DCR = 65 %), וטווח נגעי היעד הוא +3 % עד -21 %. מבין 11 המטופלים הללו, 9 חולים היו במצב יציב בזמן ניתוח הנתונים.

ראוי לציין במיוחד כי מבין 4 החולים שקיבלו בעבר פוזיוטיניב ו / או TAK-788 (מובוצרטיניב), 2 השיגו הפוגה חלקית (יחסי ציבור, 1 אישר, 1 לא מאושר) זמן החציון של 2 החולים הללו לקבל טיפול היה 5 חודשים (טווח: 3-8 חודשים).

מבנה כימי של פוזיוטיניב (פוזיוטיניב) (מקור תמונה: selleck.cn)

Poziotinib הוא מעכב טירוזין קינאז פאן-HER שפותח על ידי התרופות Hanmei, אשר יכול לעכב מאוד EGFR Ex20ins. ל- Luye Pharma הזכויות לשוק הסיני.

TAK-788 (mobocertinib) הוא TKI מולקולה קטנה של הדור הבא, חזק וסלקטיבי שפותח על ידי Takeda, המכוון למוטציות הכנסה של EGFR ו- HER2 באקסון 20 ראוי לציין כי ה- TAK-788 (mobocertinib) הוענק על ידי ה- FDA האמריקני ייעוד לתרופות פורצות דרך (BTD) באפריל השנה ונכלל ב"מרכז הערכת התרופות הפורץ (CDE) של המינהל הלאומי למוצרי רפואה (NMPA). ”באוקטובר השנה. תרופות טיפוליות" משמשים לטיפול בחולי סרטן ריאות תאים לא קטנים (NSCLC) מתקדמים מקומית או גרורתית עם EGFR Ex20ins שקיבלו לפחות כימותרפיה מערכתית אחת בעבר.

המבנה הכימי של mobocertinib (מקור תמונה: medchemexpress.cn)

נכון לעכשיו, אין תוכנית טיפול מאושרת לסוג מסוים זה של NSCLC ברחבי העולם. בניסוי קליני שלב 1/2, TAK-788 (mobocertinib, 160 מ"ג, דרך הפה פעם ביום) הראו יעילות חזקה בטיפול בחולי NSCLC מתקדמים מקומית או גרורתית עם גידולים הנושאים מוטציות של EGFR Ex20ins וקיבלו בעבר כימותרפיה מערכתית: בינונית ההתקדמות- הישרדות חופשית (PFS) הייתה 7.3 חודשים, ושיעור התגובה הכללי (ORR) היה 43% (n=12/28). במחקר, ניתן היה לשלוט על בטיחות ה- TAK-788 (mobocertinib) (n=72), ותופעות הלוואי השכיחות ביותר הקשורות לטיפול היו שלשול (85%), בחילה (43%), פריחה (36%), ו הקאות (29%) וירידה בתיאבון (25%).

בנוסף, בתחילת החודש ובסוף החודש, ג'ונסון& ג'ונסון הגיש את הנוגדן הביספציפי amivantamab (JNJ-61186372, JNJ-6372) ל- FDA האמריקני ו- EMA של האיחוד האירופי לטיפול בהתקדמות המחלה ובנשיאת EGFR לאחר כישלון כימותרפיה המכילה פלטינה. חולים עם NSCLC גרורתי עם מוטציה של Ex20ins. זוהי הבקשה הרגולטורית הראשונה שהגישו האיחוד האירופי וארצות הברית לטיפול בחולי NSCLC עם מוטציות EGFR Ex20ins. אם יאושר, amivantamab יהפוך לטיפול הראשון המתמקד ספציפית ב- EGFR Ex20ins מוטציה NSCLC.

מנגנון פעולה amivantamab

במרץ השנה הוענק ל- amivantamab גם ייעוד תרופות פורץ דרך (BTD) על ידי ה- FDA האמריקני. נתונים ממחקר שלב 1 של CHRYSALIS (NCT02609776) הראו כי בחולי NSCLC מתקדמים עם מוטציות EGFR Ex20ins, הטיפול ב- amivantamab הראה הפוגה עמידה: (1) בקרב כל החולים הניתנים להערכה, שיעור התגובה הכללי (ORR) היה 36%, משך החציון של התגובה (DOR) היא 10 חודשים ושיעור התועלת הקלינית (תגובה חלקית [PR] + יציבות מחלה ≥12 שבועות) הוא 67%; (2) בקרב חולים הניתנים להערכה שקיבלו בעבר כימותרפיה המכילה פלטינה, ORR היה 41%, חציון DOR היה 7 חודשים ושיעור התועלת הקלינית היה 72%.