בריסטול-מאיירס Squibb JAK2 מעכב Inrebic (fedratinib) עומד להיות מאושר באיחוד האירופי

בריסטול-מאיירס Squibb (BMS) הודיעה לאחרונה כי הסוכנות האירופית לתרופות (EMA) הוועדה למוצרים רפואיים לשימוש בבני אדם (CHMP) פרסמה חוות דעת סקירה חיובית הממליץ על אישורו של מעכב JAK2 סלקטיבי מאוד Inrebic (fedratinib) לשימוש ראשוני של splenomegaly הקשורים למחלות (טחול מוגדל) או סימפטומים בחולים מבוגרים עם מיאלוברוזיס, myelofibrosis לאחר פוליציטמיה ורה, ו מיאלופיברוזיס פקקת ראשונית, כולל אלה שלא קיבלו מעכבי JAK (מעכבי JAK-נאיבי) וחולים שקיבלו ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, נוברטיס / מעכבי JAK1/ JAK2 אוראלי) (JAK מעכבי חולים שטופלו).

כעת, הדעות של CHMP יוגשו לוועדה האירופית (EC) לבדיקה, אשר בדרך כלל מקבל החלטה סקירה סופית בתוך 2 חודשים. אם יאושר, Inrebic יהפוך הטיפול החדש הראשון עבור myelofibrosis באירופה ב-10 השנים האחרונות, וזה יהיה גם הראשון להפחית באופן משמעותי את נפח הטחול בחולים myelofibrosis שנכשלו בטיפול ruxolitinib או שטופלו עם מעכבי JAK. ונטל סימפטום פעם ביום טיפול אוראלי.

אינרביק נרכשה על ידי רכישת שינג'י בסך 74 מיליארד דולר של בריסטול-מאיירס סקוויב בסך 74 מיליארד דולר. באוגוסט 2019, Inrebic אושרה על ידי ה-FDA האמריקאי לשימוש בסיכון ביניים-2 ובסיכון גבוה (ביניים-2/בסיכון גבוה) ראשוני או משני (פוסט-פוליציטמיה או טרומבוציתמיה פוסט חיונית) טיפול מח עצם של חולים מבוגרים עם פיברוזיס. Inrebic אושרה באמצעות תהליך סקירת העדיפות של ה-FDA וקודם לכן הוענק ייעוד תרופה יתומה.

Myelofibrosis היא מחלת מח עצם רצינית שהורסת את ייצור תאי הדם הרגיל של הגוף. אישור זה הופך Inrebic התרופה החדשה הראשונה עבור myelofibrosis שאושרה על ידי ה-FDA האמריקאי בעשור האחרון, ויספק לחולים אפשרות חדשה לטיפול אוראלי פעם ביום. בשנת 2011, מעכב JAK1/JAK2 של נוברטיס/Incyte Jakafi (ruxolitinib) אושרה על ידי ה-FDA והפכה לתרופה הראשונה לטיפול במיאלופברוזיס.

יש לציין כי בארצות הברית, פרטי מרשם המוצר של Inrebic מלווה באזהרת קופסה שחורה, המציינת את הסיכון של אנצפלופתיה חמורה וקטלית (פגיעה מוחית או תפקוד לקוי), כולל של ורניקה. במחקרים קליניים, 1.3% (n =8/608) של חולים שקיבלו טיפול אינרבי פיתחו אנצפלופתיה חמורה, אשר 0.16% (n = 1/608) מתו. אנצפלופתיה של ורניקה היא מצב חירום נוירולוגי הנגרמת על ידי מחסור של תיאמין (ויטמין B1). כל החולים צריכים להיבדק לרמות תיאמין לפני תחילת טיפול Inrebic מעת לעת במהלך הטיפול. חולים עם מחסור בתיאמין לא יכולים להתחיל טיפול; תיאמין צריך להיות בתוספת לפני הטיפול. אם אנצפלופתיה חשודה, טיפול Inrebic יש לעצור באופן מיידי תיאמין parenteral צריך להתחיל. לפקח עד הסימפטומים נעלמים או לשפר ורמות תיאמין לנרמל.

דיאן מקדואל, MD, סגן נשיא לעניינים רפואיים גלובליים של בריסטול-מאיירס Squibb המטולוגיה, אמר: "בעשר השנים האחרונות, לא הייתה אפשרות טיפול עבור ruxolitinib בחולים עם מיאלופיברוזיס מתקדם. מחלת מח עצם נדירה זו מאופיינת בחולשה ובטלנומגליה. נהדר. הדעה החיובית של CHMP על Inrebic מחזקת את המחויבות שלנו לשיפור רמת הטיפול בחולים עם מחלות דם קשים. אנו מצפים לאישור הנציבות האירופית".

פרויקט הפיתוח של Inrebic מורכב מחקרים מרובים (כולל שלב III מחקר קליני ג'קרטה ושלב II מחקר קליני JAKARTA2). בסך הכל 608 חולים קיבלו לפחות טיפול אחד (טווח מינון: 30 מ ג עד 800 מ ג), מהם 459 מקרים של חולי מיאלופיברוזיס, כולל 97 חולים שקיבלו בעבר טיפול Jakafi.

חוות הדעת החיוביות של CHMP מבוססות על תוצאות המחקר בג'קרטה והמחקר של JAKARTA2. ג'קרטה הוא אקראי, מחקר מבוקר פלסבו ב 289 חולים עם מיאלופיברוזיס ראשוני או משני שלא טופלו בעבר עם מעכבי JAK. זה העריך שתי מנות (400 מ ג ו 500 מ ג) של Inrebic לעומת יעילות ובטיחות של פלצבו. התוצאות הראו כי לאחר סוף המחזור השישי של הטיפול, 37% (n = 35/96) חולים בקבוצת המינון Inrebic 400 מ ג היה הפחתה של ≥35% בנפח הטחול לעומת הבסיס, ו 40% (n = 36/89) חולים היו הסימפטומים הכוללים של myelofibrosis הציונים השתפרו על ידי ≥50% מקו הבסיס, והקבוצה פלצבו היה 1% (n = 1/96) ו 9% (n = 7/81), והנתונים היו שונים מבחינה סטטיסטית (שניהם p<>

JAKARTA2 הוא יד אחת, פתוח תווית מחקר שנערך ב 97 חולים עם מיאלופברוזיס ראשי או משני שטופלו בעבר עם Jakafi כדי להעריך את היעילות והבטיחות של Inrebic (החל במינון 400 מ ג). התוצאות הראו כי טיפול Inrebic הראה שיעור תגובה משמעותי קלינית. בקרב חולים עם כוונה לטיפול (ITT, n = 97), 31% מהחולים היו הפחתה בנפח הטחול ≥35% לאחר המחזור השישי של הטיפול. מתוך 97 חולים אלה, 79 (81%) עמד בקריטריונים הצרים יותר של התנגדות ג'אאפי או חוסר סובלנות. בקוהורטה זו, חלקם של חולים עם הפחתת נפח הטחול ≥35% בסוף המחזור ה-6 היה 30% (95% CI: 21, 42), אשר היה עולה בקנה אחד עם שיעור התגובה שנצפתה באוכלוסיית ITT. בנוסף, באוכלוסיית ITT (95% CI: 18, 37) ונכללה בניתוח קריטריון היצרות (95% CI: 17, 39), שיעור החולים עם שיעור הפוגה סימפטום ≥ 50% היה 27%.

מבנה מולקולרי של פדראטיניב (מקור תמונה: ויקיפדיה)

המרכיב התרופות הפעיל של Inrebic הוא fedratinib, שהוא מעכב קינאז אוראלי כי הוא פעיל נגד סוג בר מוטציה מופעל יאנוס הקשורים kinase 2 (JAK2) ו FMS כמו טירוסין קינאז 3 (FLT3). fedratinib הוא מעכב סלקטיבי של JAK2. בהשוואה בני המשפחה JAK1, JAK3 ו TYK2, יש לו השפעה מעכבת גבוהה יותר על JAK2. הפעלה חריגה של JAK2 קשורה גידולים myeloproliferative (MPN), כולל מיאלופברוזיס ופוליציטמיה ורה.

במודלים של תאים המביעים מוטציות כדי להפעיל JAK2 או FLT3, fedratinib יכול להפחית את הפוספורילציה של מתמרי אותות ומפעילים של שעתוק (STAT3/5), לעכב את התפשטות תאים, וגורם למוות של תאים אפופטוטיים. במודל העכבר של מחלת מיאלופו-ליברטיבית המונעת על ידי JAK2V617F, fedratinib חסם את הפוספורילציה של STAT3/5, הישרדות משופרת, ותסמינים משופרים הקשורים למחלות, כולל לוקופנים, המטוקריט, splenomegaly, ופיברוזיס.