רוש risdiplam: לשפר באופן משמעותי את תפקוד המנוע, במהירות וברציפות להגדיל את רמות החלבון SMN!

רושה לאחרונה הודיעה בבית מחקר SMA קיור & המחקר הקליני כי הערכה של ניוון שרירים בעמוד השדרה (SMA) תרופה אוראלי risdiplam הוא חלק המפתח של המשפט SUNFISH בחלק 1 של הטיפול בגיל 2-25 בן 2 או סוג 3 2 השנה נתונים של מטופלים SMA. התוצאות של ניתוח יעילות גישוש הראו כי risdiplam משופרת באופן משמעותי פונקציה מוטורית לאחר 24 חודשים של טיפול לעומת נתונים על ההיסטוריה של המחלות הטבעיות.

בנוסף, שחררה רושה את נתוני 12 החודשים הראשוניים מהמשפט. המשפט נערך בחולים עם כל סוגי SMA שטופלו בעבר עם טיפולים אחרים SMA ו נע בין 6 חודשים עד 60 שנים של גיל. הנתונים 12 חודשים הראו כי לאחר הטיפול risdiplam, רמות החלבון SMA גדל במהירות וברציפות. לא נצפו אותות בטיחות חדשים, ואת האירועים השליליות הכללית היו עקביים עם טיפול-מטופלים תמימים.

risdiplam הוא מנוהל דרך הפה גן הישרדות תא מנוע 2 (SMN2) שחבור, שפותחה לטיפול בכל סוגי (סוג 1, סוג 2, סוג 3) של SMA. כיום, יישום התרופות החדש של risdiplam (NDA) הוא נבדק על ידי ה-FDA ארה ב. בתחילת אפריל השנה, ה-FDA הרחיב את היעד NDA תאריך פעולה של 3 חודשים אוגוסט 24. הארכת תקופת הביקורת נובעת מהנתונים הנוספים שהגישו רושה, המבטיחה שמגוון רחב של חולי SMA יקבל טיפול מבוקר.

אם אושרה, risdiplam יהיה התרופה הראשונה אוראלי לטיפול בכל שלושת סוגי SMA. במסגרת שיתוף הפעולה שלה עם קרן SMA ו PTC Therapeutics, רושה הובילה את פרויקט הפיתוח הקליני של risdiplam. אם יאושר, רושה יהיה אחראי על מסחור של risdiplam בארצות הברית.

לוי Garraway, MD, שר הרפואה הראשי של רושה וראש הפיתוח המוצר הגלובלי, אמר: "אלה 24 חודשים של נתוני גישוש חשובים מאוד משום שהם דומים למה שראינו לאחר שנה של טיפול ב-SUNFISH לימוד חלק 2 (חלק 2) התוצאות של המשמעות הם עקביים המחקר שואפת לייצג מגוון רחב של העולם האמיתי אנו מעודדים גם על ידי מוגברת ברמות החלבון SMN הנצפים בחלק הראשון של המחקר SUNFISH ואת המחקר באמצעות הדגים. נתונים אלה לחזק את הפוטנציאל של risdiplam ויאפשר חייהם של אנשים רבים עם SMA השתנו באמת.

מחקר סונפיש

SUNFISH הוא בקנה מידה גדול (n = 231), המחקר הגלובלי שני חלקים של ילדים ומבוגרים. גילוי המינון SUNFISH חלק 1 (n = 51) כולל מגוון רחב של קבוצות החולה מחוסר יכולת לשבת ללכת, עקמת או חוזה משותף.

ניתוח יעילות הבדיקה בחלק 1 של מחקר SUNFISH משתמש בקנה המידה של מדידת פונקציה מוטורית (MFM) כדי להעריך את הפונקציה המוטורית. MFM הוא קנה מידה אפקטיבי להערכת תפקוד מוטורי בסדר וגולמי בחולים עם מחלות נוירולוגיות (כולל SMA). היא מעריכה פונקציות מוטוריות שונות, מעמידה והליכה לשימוש בידיים ובאצבעות. בניתוח משוקלל, בעת השוואת הנתונים עם קבוצה חזקה בקרת ההיסטוריה הטבעית, חולים שקיבלו risdiplam הראו שינוי גדול יותר מקו הבסיס בציון MFM הכולל בחודש 24 (הבדל: 3.99 נקודות; 95% CI: 2.34-5.65; P<0.0001). even="" small="" changes="" in="" motor="" function="" can="" lead="" to="" meaningful="" differences="" in="" daily="">

התוצאות הראו גם כי לאחר 4 שבועות של טיפול עם risdiplam, הדם SMN רמת החלבון גדל על ידי ממוצע של 2 פעמים, ונשמר לפחות 24 חודשים. זה מתאים לתוצאות הטיפול שדווחו בעבר 12 חודשים. חלבון SMN נוכח בגוף והוא חיוני לשמירת נוירונים מוטוריים בריאים, המעבירים אותות מוטוריים ממערכת העצבים המרכזית לשרירים.

תוצאות אלה תואמים את התוצאות של 12 חודשים של חולים אמבולטורי חלק 2 של מחקר SUNFISH, אשר הראה כי חולים שקיבלו risdiplam היה שינוי גדול יותר באופן משמעותי בעשרות MFM32 מתוך הבסיס בהשוואה פלצבו (משמעות ההבדל: 1.55 נקודות; p = 0.0156).

בחלק מחקר SUNFISH 1, התופעות השליליות הנפוצות ביותר היו חום (חום; 55%), שיעול (35%), הקאות (33%), זיהום בדרכי הנשימה העליונה (31%), וקרה (דלקת גרון; 24%) וכואב הגרון (לוע כאב; 22%). מבין 51 חולים שקיבלו risdiplam, האירוע השכיח ביותר חמורה לוואי היה דלקת ריאות, שהתרחשה 3 חולים. עד היום לא היו ממצאים בטיחותיים הקשורים לטיפול שהובילו לגמילה מסמים.

מחקר באמצעות מלפיש

מחקר התנוטפיש השלים את ההרשמה לחולה (n = 174). המשפט נערך בכל סוגי מטופלים SMA שטופלו בעבר עם טיפולים אחרים SMA. חולים אלה מקבלים כעת risdiplam. המחקר מעריך נתוני בטיחות ונתונים פרמקודינמיים. בין חולים שסיימו 12 חודשים של טיפול risdiplam (n = 18), רמת החלבון החציוני SMN נצפתה להיות פי 2 גבוה יותר מאשר ברמה הבסיסית. הערכות הבטיחות המוקדמות הראו בטיחות עקבית עם הטיפול בחולים תמימים.

של 174 חולים שנרשמו, 76 קיבל את התרופה antisense של בוג Spinraza (נונרסן) ו 14 קיבל הטיפול הגנטי של נוברטיס, זולגנסמה (onmnogene אבווובטק). הנותרים 83 חולים קיבלו טיפול עם תרכובות שפותחו על ידי רושה.

התגובות השליליות הנפוצות ביותר היו זיהום בדרכי הנשימה העליונה (13%), כאב ראש (12%), חום (8%), שלשול (8%), דלקת האף (7%) ובחילות (7%). עד היום, שום ממצאים הקשורים לסמים לא הביאו מטופלים נסוגים מהמשפט של משפט ה-, המקרוב. האירועים לוואי הכללית היו דומים לאלה שנצפו בחולים אשר לא קיבלו בעבר טיפול SMA ממוקד במשפט risdiplam.

מבנה כימי מתחת לדיפלמטר (מקור: medchemexpress.cn)

risdiplam הוא נוזל אוראלי, מנוע תא עצב הישרדות גן 2 (SMN2) שחבור שנועד ברציפות להגדיל ולשמור על רמות החלבון SMN במערכת העצבים המרכזית ורקמות היקפיים. יותר ויותר ראיות קליניות מראה כי SMA היא מחלה מרובת מערכות, ואובדן של החלבון SMA עשוי להשפיע על רקמות ותאים רבים מחוץ למערכת העצבים המרכזית. לאחר הממשל אוראלי, risdiplam הראה התפלגות מערכתית, אשר יכול להגדיל ברציפות את רמת החלבון SMN במערכת העצבים המרכזית ורקמות היקפיים. זה הוכח לשפר את תפקוד המנוע של חולים עם סוג 1, 2, ו 3 SMA.

risdiplam צפוי להיות התרופה אוראלי הראשון לטיפול בכל שלושת סוגי SMA. risdiplam היא הכנה נוזלי אוראלי, ואם אושרה, הסם יהיה הראשון להינתן לחולים עם SMA בבית. בעבר, ה-FDA העניק הכשרה התרופה יתום diplam והכשרה המסלול המהיר.

risdiplam הוא להיות לומד בפרויקט המחקר הקליני SMA נרחב. המטופלים הרשומים נע בין ילודים לגיל 60 שנים, כולל טרום סימפטומטי חולים וחולים אשר קיבלו בעבר טיפולים SMA אחרים. פרויקט זה משפט קליני שואפת לייצג מגוון רחב של אנשים עם מחלה זו בעולם האמיתי כדי להבטיח כי כל החולים המתאימים יכול לקבל טיפול המחלה.

במסגרת המחויבות המתמשכת שלה לחולים עם SMA, הגיש רושה גם יישומים ב ברזיל, צ'ילה, אינדונזיה, רוסיה, דרום קוריאה, וטייוואן. הגשת בסין היבשתית היא קרובה, והחברה מגיש כיום יישום שיווקי לסוכנות התרופות האירופית (EMA) ושווקים בינלאומיים אחרים כמתוכנן באמצע 2020.

ספיראזה: התרופה הראשונה בעולם הטיפול SMA, אושרה בסין

SMA היא מחלה תא העצב מנוע שיכול לגרום חולשת שרירים וניוון. המחלה היא מחלה גנטית אוטוזומלית הנגרמת על ידי פגם גנטי, אשר יכול לגרום נזק השרירים סביב המטופל. המטופל מציג בעיקר ניוון שרירים וחולשה. הגוף מאבד בהדרגה פונקציות מוטוריות שונות, אפילו נשימה ובליעה. SMA הוא הרוצח מספר אחד של מחלות גנטיות בקרב תינוקות וילדים צעירים מתחת לגיל 2 שנים. המחלה היא נפוצה יחסית "מחלה נדירה" עם שכיחות של 1:6000-1:10000 תינוקות. על פי דוחות קשורים, מספר מטופלים SMA בסין כיום כ 3-5 מיליון דולר.

בדצמבר 2016, התרופה Spinraza (נוסנרסן) שפותחה על ידי Bojian והשותף שלו Ionis אושרה והפך לתרופה הראשונה בעולם לטיפול SMA. התרופה היא מנוגד לחושים (ASO), אשר מנוהל על ידי הזרקת הפנימי, אשר מספק את התרופה ישירות לנוזל שדרתי (שדרתי) סביב חוט השדרה, משנה את השחבור של SMN2 pre-mRNA, ומגביר את הייצור של חלבון SMN תפקודית לחלוטין. בחולים עם SMA, רמות החלבון SMN מספיק להוביל חוט השדרה מנוע תא עצב תפקוד השפלה. במחקרים קליניים, הטיפול ספיראזה שיפרה באופן משמעותי את תפקוד המנוע של מטופלים SMA.

בחודש מאי 2019, הטיפול הגנטי זולגסמה (האוננוגן אבבה) מ נוברטיס אושרה כטיפול הגנטי הראשון בעולם של SMA. התרופה מבטאת ברציפות את החלבון SMN לאחר עירוי יחיד וחד פעמי כדי לעצור את תהליך המחלה, יכול לפתור את הגורם הבסיסי של SMA, והוא צפוי לשפר את איכות החיים של המטופל בטווח הארוך.

בשוק הסיני, Spinraza אושרה בסוף פברואר 2019 לטיפול בחולים עם ניוון שרירי השדרה 5q (5q-SMA). אישור זה הופך Spinraza התרופה הראשונה לטיפול SMA בשוק הסיני. 5q-SMA הוא הסוג הנפוץ ביותר של SMA, חשבונאות עבור כ 95% של כל המקרים SMA. סוג זה של SMA נגרמת על ידי מוטציות ב SMN1 (מנוע הישרדות תא העצב חלבון 1) גן על כרומוזום 5, ומכאן השם 5q-SMA.