PPARδ אגוניסט seladelpar שלב III הצלחה קלינית!

CymaBay Therapeutics הינה חברה ביו-פרמצבטית קלינית, המוקדשת לפיתוח טיפולים חדשניים למחלות כבד ומחלות כרוניות עם צרכים רפואיים בלתי מסופקים ביותר. לאחרונה, החברה הודיעה על תוצאות החיוב העליונות של מחקר שלב III ENHANCE בהערכת seladelpar בטיפול בדלקת כריתת המרה הראשונית של המרה (PBC).

Seladelpar הוא אגוניסט קולטני דלתא (PPAR Delta) המופעל על ידי ממריץ פרוקסיסום, אשר הוכיח השפעות אנטי-כולסטוזיס ואנטי-דלקתיות במחקרים קליניים על הטיפול ב- PBC. נתונים ממחקר ENHANCE מאשרים כי ל- seladelpar הופעה מהירה, יעילות משמעותית, בטיחות וסבילות היטב. זה יכול להפחית במהירות ובאופן משמעותי את רמות הסידן האלקליין פוספטאז (ALP), הוא בעל השפעות אנטי דלקתיות משמעותיות ויכול להפחית במהירות ובאופן משמעותי את תסמיני הגירוד. תוצאות אלה תומכות בפוטנציאל של seladelpar להפוך לטיפול ברמה הטובה ביותר ופורצת דרך ב- PBC.

סוג'אל שאה, מנכ"ל ונשיא CymaBay Therapeutics, אמר: "אנו נרגשים מאוד מהבטיחות והיעילות של seladelpar בחולי PBC. למרות שמחקר ה- ENHANCE הסתיים מוקדם לפני תום תקופת הטיפול בת 52 השבועות, 12 ו -26 השבועות נתוני השורה העליונה של המטופל הראו כי לסלדפלר יש פעולות אנטי-כולסטזיס חזקות, אנטי-דלקתיות ואנטי-דוריטיות. תוצאות אלה מאשרות את התוצאות שצפיתי במחקר הפתוח שלב II, ועוזרות לחזק את האמון שלנו בהפעלה מחדש במחקר השלב השלישי של PBC, seladelpar שימש כטיפול חדש לטיפול בצרכים הקריטיים שלא סיפקו את החולים. ברצוננו להודות לכל החולים והחוקרים שהשתתפו במחקר ENHANCE והמשיכו לתמוך במאמצינו."

PBC (מקור תמונה: Genfit.com)

ENHANCE הוא מחקר גלובלי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, שרשם בסך הכל 265 חולים עם PBC שלא היו מספיק תגובה לחומצה אורסודוקסיכולית (UDCA) (לאחר טיפול במשך 12 חודשים לפחות, רמת פוספטאז אלקלית בסרום [ALP] ≥ 1.67 x גבול עליון של נורמלי [ULN]) או סובלנות לקויה ל- UDAC. במחקר, חולי PBC אלה הוקצו באופן אקראי לקבל פלצבו, seladelpar 5 mg, seladelpar 10 mg, דרך הפה פעם ביום. אינדיקטור התוצאה העיקרי של המחקר הוא שיעור המשיבים, המוגדר כ: לאחר 52 שבועות של טיפול, חולים עם ALP רמות< 1.67="" על="" פי="" uln="" וירידה="" של="" ≥15%="" מתחילת="" הבסיס="" ורמות="" בילירובין="">

מכיוון שהמחקר הסתיים מוקדם ומספר החולים שהגיעו לנקודת הזמן של 52 שבועות היה קטן, אינדיקטור התוצאה העיקרי תוקן לנקודת הזמן של 3 חודשים לפני נעילת בסיס הנתונים, ו 167 מתוך 265 החולים הגיעו לנקודת זמן זו . ניתוח מפתח נוסף השווה את שיעור הנורמליזציה של ה- ALP ואת הנטל של הפרוטוס כפי שהוערך על ידי סולם הדירוג המספרי (NRS); אלה הותאמו גם לנקודת הזמן של 3 חודשים. בתחילת המחקר, רמות ה- ALP הממוצעות בקבוצת הפלצבו, קבוצת 5 מג 'וקבוצה 10 מג' היו 293, 290 ו- 291 IU / L בהתאמה. על פי ציון ה- NRS (0-10) של פרטוס בבדיקת הבסיס ≥4 נקודות, כ- 30% מהמטופלים סובלים מדלקת פרוטה בינונית עד קשה. מאפייני קו הבסיס היו מאוזנים בין שלוש הקבוצות, המייצגות את אוכלוסיית חולי PBC הסיכון הגבוה.

התוצאות הראו כי seladelpar הגיע למדד התוצאה המשולב העיקרי והיה מובהק סטטיסטית ביותר: לאחר 3 חודשי טיפול, 78.2% מהמטופלים בקבוצת 10 מ"ג (n=55) ו- 57.1% מהמטופלים בקבוצת 5 מ"ג (n=56) הושג התוצאה המורכבת העיקרית הייתה 12.5% ​​בלבד (p< 0.0001)="" בקבוצת="" הפלצבו="" (n="56)." בחולים="" שטופלו="" ב="" seladelpar="" נצפתה="" ירידה="" מהירה="" ותלויה="" במינון="" ב-="" alp="" כבר="" כחודש,="" והירידה="" הממוצעת="" בקבוצה="" של="" 10="" מ"ג="" (n="78)," 5="" מ"ג="" (n="78)" וקבוצת="" פלצבו.="" (n="78)" הם="" 38%,="" 30%="" ו="" -2%="" בהתאמה.="" ההשפעה="" האנטי-כולסטטית="" של="" seladelpar="" אושרה="" עוד="" יותר.="" 27.3%="" מהמטופלים="" בקבוצת="" 10="" מ"ג="" נרשמו="" רמות="" alp="" לאחר="" 3="" חודשים,="" בהשוואה="" ל-="" 0%="" בקבוצת="" הפלצבו="">< 0.0001).="" לאחר="" 6="" חודשים,="" נקודות="" קצה="" אלה="" הראו="" דפוס="" דומה,="" אך="" פחות="" מטופלים="" הגיעו="" לנקודה="" זו="">

בחולים עם NRS ≥ 4, סלקלפלאר הראתה גם ירידה משמעותית ותלויה במינון בגירוד לאחר 3 חודשי טיפול בלבד בהשוואה לפלסבו. ה- NRS של גרדוס בקבוצת 10 מ"ג הופחת בממוצע של 3.2 נקודות מתחילת הבסיס, ואילו בקבוצת הפלצבו הייתה ירידה ממוצעת של 1.6 נקודות (p<>

לאחר 3 חודשי טיפול, Seladelpar הראתה גם פעילות אנטי דלקתית חזקה. הממוצע האלניני-aminotransferase (ALT) בקבוצת 10 מ"ג הופחת ב- 17% לעומת 3% בקבוצת הפלצבו (p< 0.05).="" ההשפעה="" של="" טיפול="" seladelpar="" על="" γ-glutamyltransferase="" (ggt)="" הייתה="" גם="" משמעותית="" מאוד,="" עם="" ירידה="" של="" 36%="" בקבוצה="" של="" 10="" מ"ג="" ו="" -7%="" בקבוצת="" הפלצבו=""><>

סך הכל בילירובין נשאר יציב בכל שלוש הקבוצות. במחקר, ל- seladelpar יש בטיחות וסובלנות טובים. תופעות לוואי היו דומות בקבוצת ה- seladelpar ובקבוצת הפלצבו. לא נצפתה עלייה של ALAT בדרגה ≥3.

מבנה מולקולרי של seladelpar (מקור תמונה: medchemexpress.cn)

מרלין מאיו, ד"ר מרצה, פרופסור מהמכון הרפואי לטכנולוגיית מסצ'וסטס בדרום-מערב הרפואה, העיר: "גירוד הוא תסמין מטריד של PBC, ורק 70% מהמטופלים חוו תסמין זה. לחולים עם גירוד בינוני עד קשה השפעתו השלילית על איכות החיים משמעותית. במערך נתונים מבוקר זה, השפעתה של seladelpar בהפחתת דלקת השתן סיפקה יתרונות משמעותיים מבחינה קלינית למספר גדול של מטופלים, אשר בוצעו בקרב חולי PBC כלל עולמיים אחרים מבוקרים היטב עד כה. זה לא אושר במחקר. מכיוון שלא קיים טיפול מוכר לדלקת בערבוביה כולסטטית, לסלדפלר יש פוטנציאל להפוך לאפשרות טיפול פורצת דרך עבור חולי PBC."

פרופסור גדעון הירשפילד, ד"ר אוניברסיטת טורונטו, אמר: "תוצאות המחקר הזה מרגשות וגורמות לחולי PBC להרגיש אופטימיים. נתוני מחקר זה מראים כי seladelpar הוא בטוח ונסבל, ויעילותו מראה של seladelpar יש פוטנציאל להפוך למעמד הטוב ביותר בקרב חולי PBC. אפשרות הטיפול הטובה ביותר. בתעשייה הרפואית הניסיון של seladelpar הגיע לרמה גבוהה מאוד. אני מאמין שחוקרים ומטופלים ימשיכו לתמוך במאמצים העתידיים של CymaBay להפוך את התרופה הטיפולית פורצת הדרך הזו לזמינה סוף סוף לחלל ה- PBC המתגורר בכל מטופל."

כולנגיטיס המרה העיקרית (PBS) היא מחלת כבד אוטואימונית קשה ומסכנת חיים. היא מאופיינת בפגיעה בזרימת המרה (כולסטזיס) והצטברות חומצות מרה רעילות. בליווי דלקת והרס של דרכי המרה האינטרה-אפטית, הוא יכול להתפתח לכיברוזיס, שחמת ואי ספיקת כבד. תסמינים קליניים אחרים של PBC כוללים עייפות וגירוד, אשר עשויים להשבית מאוד אצל חלק מהמטופלים. PBC היא בעיקר מחלה נשית: 1 מכל 1,000 נשים מעל 40 חלות ב- PBC.

Seladelpar הוא אגוניסט חזק, סלקטיבי, דרך הפה, אשר מפותח לטיפול במחלות כבד PBC ובסטיטוהפטיטיס לא אלכוהולית (NASH). עבור PBC, seladelpar השיגה ייעוד לתרופות יתומות מטעם ה- FDA האמריקני ו- EMA של האיחוד האירופי. בנוסף, seladelpar לטיפול ב- PBC השיג גם FDA' ייעוץ לסמים פורצי דרך (BTD) ו- EMA' ייעוד סמים עדיף (PRIME).