טבליות תרכובת אנטגוניסט קולטן GnRH אוראלי: לשפר באופן משמעותי מנורהאגיה וכאב!

פייזר ו Myovant Sciences הודיעו לאחרונה כי הם יעריכו שני שלב 3 מחקרים של טבליות תרכובת relugolix (relugolix 40 מ"ג, אסטרדיול 1.0 מ"ג, norethindrone אצטט 0.5 מ"ג) פעם ביום בטיפול של שרירנים ברחם הנשי (LIBERTY 1, LIBERTY) 2) התוצאות פורסמו בכתב העת החדש של אנגליה לרפואה (NEJM). כפי שהוזכר קודם לכן, שני מחקרים אלה הגיעו לנקודת הקצה העיקרית של שיעור ההפוגה של אובדן הווסת, ובמקביל הגיעו ל -6 מתוך 7 נקודות הקצה המשניות העיקריות. טבליות תרכובת Relugolix גם שמרו על צפיפות העצם דומה פלצבו, אשר היה 24 שבועות. חלק מהבטיחות בתוך נסבל היטב.

שני הסימפטומים השכיחים ביותר של שרירנים ברחם הם מנורהאגיה (HMB) וכאב. טבליות תרכובת Relugolix נלקחים דרך הפה פעם ביום, נמצאים כעת תחת בדיקה על ידי סוכנויות רגולטוריות בארה"ב ובאיחוד האירופי לטיפול בתסמינים בינוניים עד חמורים הקשורים שרירנים ברחם אצל נשים. בארצות הברית, תאריך היעד של חוק דמי משתמש בתרופות מרשם (PDUFA) הוא 1 ביוני 2021. אם יאושר, טבליות תרכובת relugolix יספק תוכנית טיפול של יום אחד לנשים עם שרירנים ברחם.

פרויקט החירות שלב III של שרירנים ברחם כולל 2 קרוס קאנטרי, חוזר על מחקרים קליניים שלב III מפתח (LIBERTY 1, LIBERTY 2). נקבות חולים עם שרירנים ברחם עם מנורהאגיה נרשמו, טבליות תרכובת relugolix הוערכו במשך 24 שבועות של טיפול. חולים זכאים שסיימו 2 מחקרים יש את ההזדמנות להיכלל במחקר הרחבה טיפול חיובי. במחקר ההרחבה, כל החולים מקבלים 28 שבועות של טיפול טבליות תרכובת relugolix, כלומר, תקופת הטיפול הכוללת היא 52 שבועות. המטרה היא להעריך לטווח ארוך את הבטיחות והיעילות של הטיפול. לאחר תום תקופת הטיפול הכוללת בת 52 השבועות, חולים זכאים יכולים לבחור להשתתף במחקר הנסיגה האקראית השני בן 52 השבועות, שמטרתו לספק נתוני בטיחות ויעילות למשך שנתיים של טבליות מורכבות relugolix ולהעריך את הצורך בטיפול בתחזוקה. בכל המחקרים, התגובה הטיפולית הוגדרה כ: נמדדה בשיטת המוגלובין אלקליין, במהלך 35 הימים האחרונים של הטיפול, איבוד דם וסת ירד ב -80 מ"ל מקו הבסיס וירד ב -≥50% מקו הבסיס.

התוצאות הראו כי שני המחקרים LIBERTY 1 ו- LIBERTY 2 הגיעו לנקודת הקצה העיקרית (p<0.0001): (1)="" in="" the="" 24th="" week="" of="" treatment,="" 73.4%="" and="" 71.2%="" of="" the="" patients="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" met="" the="" response="" standard,="" and="" received="" comfort="" 18.9%="" and="" 14.7%="" (both=""><0.001) of="" patients="" treated="" with="" drug="" therapy;="" (2)="" on="" average,="" in="" the="" two="" studies,="" the="" menstrual="" blood="" loss="" of="" patients="" treated="" with="" relugolix="" compound="" tablets="" decreased="" by="" an="" average="" of="" 84.3%="" compared="" with="" the="" baseline="" level="" (p=""><>

ב -2 מחקרים, 6 מתוך 7 נקודות הקצה המשניות העיקריות שנמדדו בשבוע 24 הגיעו מובהקות סטטיסטית, כולל: ירידה ממוצעת באיבוד דם וסת, אמנוריאה, הפחתת כאב אצל נשים עם כאב בסיסי, דימום ואי נוחות באגן סולם ציונים משופרים, נפח הרחם מופחת (כל p<0.001 compared="" with="" placebo),="" and="" improved="" anemia="" in="" women="" with="" anemia="" at="" baseline="" (all=""><0.05 compared="" with="" placebo).="" in="" addition,="" among="" about="" 50%="" of="" women="" with="" moderate="" to="" severe="" pain="" at="" the="" baseline="" examination,="" women="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment.="" the="" proportion="" of="" women="" who="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment="" was="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" placebo="" group="" (2="" items).="" research:="" 43%="" vs="" 10%,="" 47%="" vs="" 17%),="" respectively=""><0.001). in="" both="" studies,="" the="" seventh="" key="" secondary="" endpoint="" of="" reducing="" fibroids="" volume="" was="" not="">

הנתונים הראו גם כי בסוף שני המחקרים, השינויים בצפיפות המינרלים בעצמות של קבוצת relugolix וקבוצת הפלצבו היו דומים; על פי הערכת ספיגת קרני רנטגן דו-אנרגיה (DXA), 24 שבועות של טיפול, קבוצת relugolix וקבוצת הפלצבו התפלגות השינויים בצפיפות העצם (כולל חריגים) דומה. השכיחות הכוללת של תופעות לוואי בקבוצות relugolix ו פלצבו הוא גם דומה (62% לעומת 66%, 60% לעומת 59%, בהתאמה), כולל גלי חום (11% לעומת 8%, 6% לעומת 4%, בהתאמה). בשני מחקרים אלה, לא התרחש הריון בקבוצת relugolix.

המחקר תווית פתוחה הגיע גם לנקודת הקצה העיקרית: לאחר שנה אחת של טיפול, שיעור התגובה בקבוצת relugolix היה 87.7%, מראה את העמידות של התגובה שנצפתה החירות 1 ו LIBERTY 2. בנוסף, אובדן הדם הווסת של מטופלות הווסת הופחת בממוצע של 89.9% בהשוואה לרמה הבסיסית. DXA מוערך כל שלושה חודשים, והשינויים בצפיפות העצם במהלך תקופת הטיפול של שנה אחת עולים בקנה אחד עם מחקרי LIBERTY 1 ו- LIBERTY 2. בקרב מטופלות שקיבלו relugolix במשך שנה אחת, שיעור דיווח האירועים השליליים עלה על 10%, ושיעור דיווח האירועים השליליים היחידים העולים על קבוצת הפלצבו היה שטיפה לאחר 6 חודשים.

בדצמבר 2020 הגיעו פייזר ו-Myovant Sciences להסכם שיתוף פעולה בהיקף של 4.2 מיליארד דולר לפיתוח ומסחר של רלוגוליקס בארצות הברית ובקנדה לתחום האונקולוגיה ובריאות האישה. פייזר תקבל גם את הזכות הבלעדית למסחר רלוגוליקס לאונקולוגיה מחוץ לארצות הברית וקנדה (למעט מדינות מסוימות באסיה).

Relugolix הוא הורמון משחרר גונדוטרופין אוראלי (GnRH) אנטגוניסט קולטן המעכב את הייצור של טסטוסטרון באשכים, הורמון הממריץ את הצמיחה של תאים סרטניים הערמונית. בנוסף, relugolix יכול גם להפחית את הייצור של אסטרדיול השחלות על ידי חסימת קולטני GnRH בבלוטת יותרת המוח. הורמון זה ידוע לעורר את הצמיחה של שרירנים ברחם אנדומטריוזיס.

Relugolix פותחה על ידי טקדה, ו Myovant Sciences (חברה שהוקמה על ידי Roivant ו טקדה) קיבלה את הרישיון העולמי הבלעדי ביוני 2016 למעט יפן ומדינות אחרות באסיה. ביפן, relugolix אושרה בינואר 2019 ושווקה תחת שם המותג Relumina כדי לשפר את הסימפטומים הבאים הנגרמים על ידי שרירנים ברחם: menorrhagia, כאבי בטן תחתונים, כאבי גב תחתון ואנמיה.

נכון לעכשיו, Myovant מפתחת טבליות relugolix אוראלי (120 מ"ג) פעם ביום לטיפול בסרטן הערמונית מתקדם. ב -18 בדצמבר 2020, Orgovyx (relugolix, 120 מ"ג טבליות) אושרה על ידי ה-FDA האמריקאי לטיפול בחולים מבוגרים עם סרטן הערמונית מתקדם.

ראוי לציין כי Orgovyx הוא אנטגוניסט קולטן GnRH אוראלי הראשון והיחיד שאושר על ידי ה-FDA האמריקאי לטיפול בסרטן הערמונית מתקדם. התרופה אושרה באמצעות תהליך סקירת העדיפות. במחקר שלב 3 HERO, טיפול relugolix היה שיעור הפוגה של 96.7%, אשר היה טוב יותר באופן משמעותי מאשר אצטט leuprolide (88.8%), תוך הפחתת הסיכון של תופעות לוואי קרדיווסקולריות גדולות (MACE) על ידי 54%.

בנוסף, Myovant מפתחת גם טבליות תרכובת relugolix אוראלי (relugolix 40 מ"ג, אסטרדיול 1.0 מ"ג, norethindrone אצטט 0.5 מ"ג) פעם ביום לטיפול שרירנים ברחם הנשי אנדומטריוזיס. נכון לעכשיו, טבליות תרכובת relugolix לטיפול של שרירנים ברחם הנשי נמצאים תחת בדיקה על ידי ה-FDA האמריקאי. תאריך היעד לפעולה הוא 1 ביוני 2021. טבליות תרכובת Relugolix לטיפול בסרטן רירית הרחם צפויים להגיש יישום תרופה חדשה ל-FDA בארה"ב במחצית הראשונה של 2021.