תת-יומן Nature: מעכבי PI3K עומדים לפתוח התפרצות גדולה

Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) מופעל באופן נרחב בסרטן והפרעות חיסוניות, מה שגורם לאנשים להתמסר לפיתוח מעכבי PI3K טיפוליים. למרות שקיימות בעיות כגון סובלנות לקויה של התרופות ועמידות לתרופות, כמה מעכבי PI3K אושרו לשיווק, ועשרות מעכבי פאן-PI3K סלקטיביים ויחידים נמצאים בשלב ההתפתחות הקלינית. צפוי שיהיו יותר בעתיד. מספר מעכבי PI3K הושקו. אנו צופים כי תחום מעכבי PI3K עומד לפתוח פיצוץ גדול, וצפוי כי תרופות שובר קופות יושקו בשוק.

תת-כתב העת Nature פרסם סקירה של מחקר מעכבי PI3K, אסף ממצאים חשובים במחקר קליני לקידום יישום נוסף של מעכבי PI3Kα ו- PI3Kδ, וסיכם את הלקחים וההזדמנויות העתידיות בתחום זה. בנוסף למיקוד לתאים סרטניים, עדויות חדשות מוכיחות את הפוטנציאל של מעכבי PI3K בטיפול חיסוני בסרטן. מאמר זה סוקר ממצאים חשובים במחקר קליני לקידום יישום נוסף של מעכבי PI3Kα ו- PI3Kδ, ומסכם את הלקחים וההזדמנויות העתידיות בתחום זה.

Phosphatidylinositide 3-kinases (PI3K) הוא קינאז phosphatidylinositol קינאז בעל פעילות קינאז של phosphatidylinositol וכן פעילות קינאז של serine/threonine (Ser/Thr).

ניתן לחלק את PI3K לשלוש קטגוריות, מהן המחקר הנרחב ביותר הוא סוג I PI3K. סוג זה של PI3K הוא הטרודימר המורכב מיחידת משנה רגולטורית p85 ומיחידת משנה קטליטי p110 (המקודדת על ידי הגן PIK3CA). ישנם ארבעה סוגים של יחידות משנה קטליטיות: α, β, δ ו- γ. ביניהם, α, β ו- δ תואמים ליחידות משנה רגולטוריות p85α, p85β או p55; ו- γ תואמים ליחידות משנה רגולטוריות p101 ו- p84/87. ליחידת המשנה הרגולטורית יש תחום SH2, שיכול לזהות את תחום הקינאז התאי של RTK ולהפעיל את הפעלת יחידת המשנה הקטליטי p110.

במחקרי מודלים של גידולים חוץ גופיים וקסנוגרפטיים, נמצא כי למעכבי PI3K יש השפעה אנטי-ריבוי על תאים סרטניים, ולא על ציטוטוקסיות; עם זאת, לא ניתן לשלול כי מעכבי PI3K עשויים להשפיע על תאי הגידול ועל סטרומה של הגידול, אנגיוגנזה ומערכת החיסון. ההשפעה המשולבת גורמת למוות של תאים סרטניים.

עדויות חדשות מראות כי מעכבי PI3K אינם דורשים מתן מתמשך. ניהול לסירוגין לא רק נסבל טוב יותר, אלא עשוי גם להיות יעיל יותר כשיטה נגד סרטן.

הסובלנות של מעכבי PI3K היא עדיין בעיה. תופעות לוואי כוללות היפרגליקמיה, שלשולים, רעילות הקשורה לחיסון וזיהום. שיפור הסלקטיביות של איזומרים PI3K תהיה המפתח להמשך פיתוחם של מעכבים כאלה.

עבור מעכבי PI3Kα, התפתחות מפתח תהיה קביעת מינוני תרופות נסבלים יותר המבוססים על טיפול משולב להגברת הרגישות של סרטן השד.

הפונקציה הביולוגית של PI3Kδ מסובכת מהצפוי. עיכוב PI3Kδ in vivo תוך התבוננות בתופעה של הפעלה חיסונית ודיכוי חיסוני, מה שמציב אתגרים לעיכוב ארוך טווח של PI3Kδ לטיפול בדלקות ומחלות אוטואימוניות. נכון לעכשיו, לא ברור לחלוטין אם תגובות שליליות אלה נגרמות על ידי תרכובות המעכבות תת -סוגים אחרים של PI3K כגון PI3Kγ.

נכון לעכשיו, מעכבי PI3Kδ משמשים בעיקר לטיפול בסוגי סרטן שונים, כולל ממאירות של תאי B וגידולים מוצקים. תפקוד PI3Kδ בממאירים של תאי B אושר, אך בשל רעילותו, מעכבי PI3Kδ מוצבים כאפשרות טיפול בתרופות חדשות אחרות ו/או כישלונות כימותרפיים.

תוצאת מחקר מרגשת בקרב חולי CLL היא שלהפסקות הטיפול הנגרמות כתוצאה מאירועים שליליים לא הייתה השפעה שלילית על ההשפעה הקלינית, ולמעשה שיפרו את ההישרדות הכוללת. אנו משערים שלפחות כמה תופעות לוואי הן סימנים של גרימת תגובות חיסוניות של המארח, שיכולות לשמש כהשפעות חיסוניות נגד גידולים.