טיפול Keytruda של מרק של יישום תווית מורחבת סרטן השד שלילי משולש נכשל לקבל תמיכה ה-FDA

לאחרונה, מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) ODAC מומחה הקבוצה הצביעה פה אחד נגד האישור המואץ של כוכב IO של מרק Keytruda בהצבעה של 10 עד 0. ההצבעה עברה "ה-FDA האמריקאי צריך לדחות את ההחלטה על Keytruda של מרק (pembrolizumab). בקש להרחיב את יישום התווית באינדיקציות שליליות משולשות לסרטן השד (TNBC) עד שהחברה תוכל לספק נתונים נוספים מהניסוי הקליני שלב III של KEYNOTE-522."

זה מרמז על כך שענקית התרופות קיבלה סנוב נדיר, והסנוב הזה אותת בבירור כבר בפגישה של יום שלישי. למעשה, רק בשבוע שעבר, צוות ה-FDA בארה"ב עשה הערכה שלילית של התוצאות של המחקר KEYNOTE-522. הם הביעו ספקות לגבי זה וציינו כי לא עיצוב המחקר ולא התוצאות תומכים בחולי TNBC בשלב מוקדם בסיכון גבוה. טיפול מאושר נגד PD-1 בטיפול אדג'ובנטי. כל 10 חברי הפאנל הסכימו עם הערכת ה-FDA האמריקאי כי מרק צריך לחכות לנתונים ברורים יותר מ KEYNOTE-522.

ניסוי אקראי זה KEYNOTE-522 השווה Keytruda ופלצבו בשילוב עם כימותרפיה בסביבה neoadjuvant, וכטיפול יחיד בסביבה אדג'ובנטית, ב 1174 חולים עם TNBC מוקדם בסיכון גבוה. נקודות הקצה העיקריות הנפוצות הן שיעור תגובה מלא פתולוגי (pCR) והישרדות ללא אירועים (EFS), בעוד ההישרדות הכוללת (OS) מוערכת כמטרה המשנית העיקרית. נתוני ניתוח הביניים הראשונים של KEYNOTE-522 שפורסמו ב-2019 הראו כי בהשוואה לכימותרפיה בלבד, מספר חולי TNBC שהגיעו ל-pCR לאחר הוספת Keytruda לכימותרפיה עלה משמעותית, כאשר השיעורים היו 64.8% ו-51.2%, בהתאמה, והפרש הטיפולים היה 13.6%.

נתוני ניתוח הביניים האחרונים הראו כי שיעורי ה-pCR של קבוצת הטיפול Keytruda וקבוצת הפלצבו היו 63% ו -55.5%, בהתאמה, בהתבסס על ההבדל בשיעורים של כל החולים האקראיים "רק 7.5%". מומחי ה-FDA בארה"ב מאמינים כי ללא קשר למעמד הגידול PD-L1, ה-pCR של Keytruda neoadjuvant רק מראה "שיפור מינימלי" ויש לו "משמעות קלינית מפוקפקת". בנוסף, נקודת הקצה של EFS לא הגיעה לסף המובהקות הסטטיסטי שצוין מראש ועדיין לא הייתה בשלה; לא היתה אפשרות לבדוק את נקודת הקצה של מערכת ההפעלה באופן רשמי והיא לא הייתה בוגרת. נתוני ניתוח הביניים הבאים צפויים להתפרסם ברבעון השלישי של 2021.

במקביל, צוות ה-FDA בארה"ב גם ציין כי בהשוואה פלצבו, חולים שטופלו Keytruda היו יותר חיסונית בתיווך תופעות לוואי (AEs) או תגובות עירוי. בנוסף, 4 מהחולים שקיבלו טיפול תרופתי מרק מתו. הסוקרים מאמינים כי זה יכול להיות בגלל תופעות לוואי בתיווך חיסוני. "התוספת של Keytruda קשורה רעילות מוגברת הנגרמת על ידי עלייה AEs בתיווך המערכת החיסונית, שחלקם עשויים להיות רציניים, בלתי הפיך, ו / או דורשים תרופות לכל החיים עבור חולים בריאים או בריאים.

בשנת 2019, ה-FDA האמריקאי אישר Roche Tecentriq (atezolizumab, atezolizumab) בשילוב עם כימותרפיה לחולים מבוגרים עם PD-L1 חיובי, בלתי ניתן לניתוק, מקומי מתקדם או גרורתי TNBC. המכירות של Tecentriq ברבעון הרביעי של 2020 היו 723 מיליון פרנק שוויצרי (801 מיליון דולר ארה"ב), גידול של 25% לעומת התקופה המקבילה בשנה הקודמת. מרק עקב מקרוב. בנובמבר 2020, Keytruda אושרה על ידי ה-FDA האמריקאי עבור אינדיקציה סרטן השד הראשון שלה. באותו זמן, ה-FDA האמריקאי אישר את השימוש בו בשילוב עם כימותרפיה לטיפול הישנות מקומית, TNBC בלתי ניתן לניתוק או גרורתי. חולים שהגידולים שלהם מבטאים PD-L1, והציון החיובי המקיף שלהם הוא 10 ומעלה. מרק מבקשת כעת להרחיב את התווית שלה כך שיכללו טיפול בחולי TNBC בשלבים מוקדמים בסיכון גבוה, לשלב כימותרפיה בטיפול ניאואדג'ובנטי, ולהשתמש בה כסם יחיד לטיפול אדג'ובנטי לאחר הניתוח. ה-FDA האמריקאי קבע את תאריך הפעולה היעד לאישור אינדיקציה זו כמו מרץ 29.

מרק ציין כי המחקר KEYNOTE-522 הגיע לאחת מנקודות הקצה הקליניות העיקריות הכפולות של pCR. רוי ביינס, מנהל הפיתוח הקליני העולמי של החברה, אמר: "למרות שהחברה מאוכזבת מתוצאות הפגישה היום, אנו מאמינים כי Keytruda יכולה לעזור לענות על הצרכים הרפואיים הבלתי מעורערים של חולים אלה. תוצאות KEYNOTE-522 של מרק הן 'מלאות אמון', כולל שיעורי pCR ונתוני EFS זמניים, וימשיכו לשתף פעולה עם ה-FDA האמריקאי כדי לסקור את היישום שלנו."

למעשה, לפני ההצבעה, ד"ר ריצ'רד פזדור, מנהל המרכז האונקולוגי של ה-FDA האמריקאי למצוינות, שהוביל את קבוצת הייעוץ, הזהיר באופן אישי את מרק, כי החברה בעצם מקווה וניחושים כי המחקר KEYNOTE-522 יהיה סטטיסטית ההוכחה חיובית, אז לשים אישור מואץ לפני הנתונים. המבקר אמר, "ה-FDA בארה"ב הביע שוב ושוב חששות לגבי העיצוב והתוצאות של המשפט KEYNOTE-522 כדי Merck והרתיע את הגשת יישום שיווק זה." ובפגישה בשנת 2016, הסוכנות הצהירה, "הצעה העלייה של 15% בשיעור pCR לא יכול להיות מספיק כדי לחזות את השיפור של הפרוגנוזה ארוכת הטווח של חולים עם TNBC מוקדם."

אפילו תומכי הצרכן בקבוצת המומחים הצביעו "לא לעבור" והחליטו לחכות לתוצאות ניסוי נוספות כי הם שמו לב כי הטיפול הוא רעיל מאוד לחולים, אבל היתרונות שלה עדיין לא בטוחים. הם עדיין לא יודעים מה הם מקווים להשיג באופן סביר.

נציגת המטופלים נטלי פורטיס אמרה: "למרות שה-FDA האמריקאי אמר שנחכה לאישור שיושלם, אני קצת מבולבלת למה אנחנו צריכים להיות כל כך ממהרים". ההשקפה של כמה חברי פאנל היא שהם צריכים לראות "ראיות מוצקות" של יתרונות הישרדות, לא תחזיות שסופקו על ידי מרק.

ההצבעה הזו הייתה פגישה מדהימה במובנים רבים. ODAC בדרך כלל יצביע למעלה ולמטה על תרופה - בדרך כלל בתמיכתם הנלהבת של רגולטורים של תרופות כדי לתת אור ירוק - במקום לבקש מחברת תרופות פשוט לחכות לנתונים בוגרים יותר. הצבעה זו גם נמנעה משאלה מדוע מרק החליט להאיץ את תהליך האישור, למרות שה-FDA ציין בבירור שהם הולכים בכיוון הלא נכון.

אולי, מרק התרגלה לנצח עם שילוב Keytruda / כימותרפיה שלהם, אז לבחור להתקדם במהירות, מצפה ניסיון העבר כדי לעזור להם לעבור את האישור. להיפך, בעקבות עזיבתו של סמנכ"ל ההנפקות הוותיק שלהם (CSO) רוג'ר פרלמוטר ופרישתו של המנכ"ל קן פרייז'ר, האישור המואץ נכשל. נראה שהתקרית סימנה סימן מטריד לכך שגם חברת התרופות המובילה בעולם עומדת בפני בלבול.

למעשה, מרק הגישה בקשה זו במאי 2020, הרבה יותר מוקדם מפרישתו האחרונה של ד"ר פלמוט. מרק אמר: "הסיבה שהגשנו את הבקשה היא כי הצרכים המסיביים של קבוצת המטופלים הזו לא נענו, ומשום שאנחנו ומומחים אחרים בתחום מאמינים בתוקף בכוחם של הנתונים".