בקשת maralixibat האיחוד האירופי לרישום: טיפול בגרד כולסטטי הקשור לתסמונת Alagille!

מירום פארמה היא חברת ביו-פארמה המוקדשת לפיתוח טיפולים חדשניים לטיפול במחלות כבד. לאחרונה, הודיעה החברה כי הגישה בקשה לאישור שיווק (MAA) עבור maralixibat, מעכב פומי apical sodium-dependent bile acid transporter (ASBT), לסוכנות התרופות האירופית (EMA) לטיפול בגרד Alagille Cholestatic ב חולים עם תסמונת ALGS. בעת הגשת הבקשה להתווית ALGS, מירום משכה את ה-MAA של maralixibat לטיפול בכולסטזיס תוך-כבדי משפחתי פרוגרסיבי מסוג 2 (PFIC2), ומתכננת להגיש אותו מחדש לאחר השגת תוצאות מחקר שלב 3 MARCH-PFIC המתמשך. המחקר מעריך מגוון רחב יותר של תת-סוגי PFIC ומינונים גבוהים יותר של מראליקסיבט.

במונחים של רגולציה אמריקאית, במרץ השנה, ה-FDA קיבל את ה-New Drug Application (NDA) של maralixibat והעניק בדיקת עדיפות לטיפול בגרד כולסטטי בחולי ALGS ≥ 1 שנה. ה-FDA קבע את ה-NDA" חוק עמלות משתמשי תרופות מרשם" תאריך היעד (PDUFA) הוא 29 בספטמבר, 2021. בעבר, ה-FDA העניק ל-maralixibat הגדרת מחלת ילדים נדירה (RPDD) וייעוד תרופות פורצות דרך (BTD).

ALGS היא מחלת כבד נדירה, וכיום אין טיפול מוכר, ולכן קיים צורך רפואי גדול ודחוף שלא נענה. ל-Maralixibat יש פוטנציאל להביא את האופציה הראשונה לטיפול תרופתי למחלה ההרסנית הזו, ותספק תוכנית טיפול משמעותית שבסופו של דבר תפחית את הצורך בהשתלת כבד.

ה-maralixibat MAA מורכב ממחקר ICONIC ארוך טווח לטיפול בחולי ALGS. המחקר הראה כי לאחר קבלת טיפול ב-maralixibat, הגירוד השתפר באופן משמעותי (p<0.0001) וסמני="" מחלת="" כבד="" כולסטטיים="" אחרים="" השתפרו.="" נתוני="" המחקר="" של="" iconic="" נתמכים="" על="" ידי="" ניתוח="" חדש="" שכלל="" קבוצה="" של="" חולי="" algs="" (n="84)" שטופלו="" ב-maralixibat="" והשוו="" לקבוצת="" ביקורת="" של="" היסטוריית="" הטבע.="" שיעור="" ההישרדות="" ללא="" אירועי="" 6="" שנים="" היה="" שיפור="" מובהק="" סטטיסטית=""><0.0001), והאירוע="" הוגדר="" כניתוח="" שאנט="" מרה,="" השתלת="" כבד,="" אי="" פיצוי="" כבד="" (מיימת="" הדורשת="" טיפול="" או="" דימום="" דליות)="" או="">

כריס פיץ, נשיא ומנכ"ל מירום, אמר: "נתוני ההישרדות ללא אירועים למשך 6 שנים, יחד עם נתוני המחקר של ICONIC שפורסמו בעבר, מספקים זרז להאצת הגשת ALGS. אנחנו צריכים בדחיפות לספק מראליקסיבט לחולים בהקדם האפשרי בגלל השקת התרופה. זה יביא לשינוי משמעותי באפשרויות הטיפול בחולים עם מחלת כבד עיקשת ונדירה זו. הניתוח האחרון לטווח ארוך מאפשר לנו לעשות את הצעד החשוב הזה ב-ALGS. אנו מתכננים להגיש מראליקסיבט לאחר השלמת מחקר שלב 3 MARCH-PFIC. משמש עבור יישומים רגולטוריים עבור כל תת סוגי PFIC."

מנגנון הפעולה של maralixibat ומבנה כימי

תסמונת Alagille (ALGS) היא מחלה גנטית נדירה. דרכי המרה צרות באופן חריג, מעוותות ומופחתות במספרן, מה שמוביל להצטברות של מרה בכבד, שבסופו של דבר מתפתחת למחלת כבד. ההערכה היא ששכיחות ALGS היא מקרה אחד מכל 30,000 אנשים. בחולי ALGS, מערכות איברים מרובות עשויות להיות מושפעות ממוטציות, כולל הכבד, הלב, הכליות ומערכת העצבים המרכזית.

הצטברות של חומצות מרה מונעת מהכבד לפעול כראוי כדי לסלק חומרי פסולת בדם. על פי דיווחים אחרונים, 60%-75% מחולי ALGS מקבלים השתלת כבד לפני שהם הופכים למבוגרים. סימנים ותסמינים הנגרמים על ידי פגיעה בכבד מסוג ALGS עשויים לכלול צהבת (הצהבה של העור), קסנתומה (המעוותת משקעי כולסטרול מתחת לעור) וגרד. הגרד שחווים חולי ALGS הוא החמור ביותר מבין כל מחלות הכבד הכרוניות ומופיע בגיל שלוש ברוב הילדים הנגועים.

Maralixibat היא תרופה חדשה, נספגת מינימלית, הניתנת דרך הפה בפיתוח. מספר מחלות כבד כולסטטיות נדירות נמצאות בהערכה. maralixibat מעכב את ה-Apical Sodium-dependent bile acid transporter (ASBT), אשר גורם ליותר חומצות מרה להיות מופרשות בצואה, וכתוצאה מכך ירידה ברמות חומצת מרה מערכתית, ובכך עשויה להפחית נזק לכבד בתיווך חומצת מרה והשפעות וסיבוכים קשורים. .

עד כה, יותר מ-1,600 חולים קיבלו טיפול ב-maralixibat, כולל יותר מ-120 ילדים שקיבלו maralixibat עבור ALGS ו-PFIC (Progressive familial intrahepatic cholestasis). בניסוי הקליני Phase 2b ALGS שנקרא ICONIC, בהשוואה לחולים הנוטלים פלצבו, חולים הנוטלים מראליקסיבט הפחיתו משמעותית את חומצת המרה והגירוד, הפחיתו את הקסנטומות והאיצו את הצמיחה לטווח ארוך. במחקר PFIC שלב 2, בתת-קבוצה של פגמי BSEP מוגדרים גנטית (PFIC2, Progressive familial intrahepatic cholestasis type 2), חולים הראו תגובה לטיפול ב-maralixibat ללא עלייה בהישרדות ההשתלות.

בעבר, ה-FDA העניק ל-maralixibat תווית תרופה פורצת דרך (BTD) לטיפול בגרד בחולי ALGS ≥ 1 שנה, ולטיפול ב-PFIC2. במהלך המחקר, מראליקסיבט נסבל באופן כללי היטב, והתופעות הלוואי הנפוצות ביותר הקשורות לטיפול היו שלשולים וכאבי בטן. maralixibat נחקר בהרחבה, ומסד הנתונים הבטיחותיים שלו מייצג את מסד הנתונים הגדול ביותר של מעכבי ASBT. עד לאישור ה-maralixibat וניתן להשתמש בו למרשם, חולי ALGS יכולים לקבל טיפול ב-maralixibat דרך תוכנית הגישה המורחבת של Mirum'.