Fintepla (fenfluramine) בטיפול בתסמונת דרבט שלב 3 שלב III קליני: להפחית באופן משמעותי התקפים!

Zogenix היא חברת תרופות המוקדש לפיתוח תרופות לטיפול במחלות נדירות. לאחרונה, החברה הודיעה על התוצאות החיוביות בשורה העליונה של מחקר שלב 3 השלישי (מחקר 3) של Fintepla (fenfluramine) פתרון אוראלי לטיפול באפילפסיה הקשורה לתסמונת דרבט. מחקר זה אישר כי Fintepla הייתה השפעה משמעותית על הפחתה של התקפים בחולים עם התקפים חמורים, נדירים, ומתישים אינפנטיליים בשלב מוקדם 3 ניסויים (מחקרים 1 ו 2). היא גם הרחיבה את המדינות שהוערכו על ידי Fintepla כדי לכלול את יפן. מחקר 3 יהיה מחקר המפתח שהחברה מתכננת להגיש בקשה חדשה לתרופה (J-NDA) ביפן ב-2021.

בחודש יוני השנה, ה-FDA האמריקאי אישר Fintepla פתרון אוראלי CIV עבור חולים - 2 שנים של גיל לטיפול באפילפסיה הקשורים תסמונת Dravet. התרופה אושרה באמצעות תהליך סקירת העדיפות של ה-FDA. נכון לפעם, Fintepla עובר גם סקירה על ידי הסוכנות האירופית לתרופות (EMA). במרץ 2019 הגיעו זוגניקס וניפון שייאקו להסכם הפצה בלעדי למסחור של Fintepla ביפן. Zogenix תספק מוצרים Nippon חדש סמים ושות', בע"מ ויהיה אחראי על השלמת פרויקטים גלובליים של Fintepla פיתוח קליני, כולל תמיכה בתוכניתו של Zogenix להגיש יישומים תרופתיים חדשים עבור תסמונת Dravet ותסמונת לנוקס-Gastaut ביפן.

תסמונת דרבט היא אפילפסיה נדירה בילדות המאופיינת בהתקפים תכופים וחמורים העמידים לתרופות, אשפוזים קשורים ומקרי חירום רפואיים, הפרעות התפתחותיות ותנועה חמורות, ומוות פתאומי ובלתי צפוי (SUDEP). הסיכון עולה.

Fintepla הוא ניסוח נוזלי של fenfluramine במינון נמוך, אשר יכול להפחית את התדירות של התקפים על ידי לווסת את הפעילות של קולטן סרוטונין קולטן סיגמא-1 (ראה התייחסות: Fenfluramine מפחית התקפים מתווכים קולטן NMDA באמצעות פעילות מעורבת שלה בסרוטונין 5HT2A וסוג 1 קולטני סיגמה, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). נתונים משני ניסויים קליניים שלב III מבוקר פלצבו (מחקרים 1 ו 2) הראו כי בחולים שההתקפים שלהם לא היו נשלטים כראוי על ידי תרופות אחרות, Fintepla הפחית באופן משמעותי את תדירות ההתקפים לעומת פלצבו.

בנוסף לתסמונת דרבט, Zogenix מפתחת גם Fintepla לטיפול בהתקפים הקשורים תסמונת לנוקס-Gastaut (LGS). תסמונת דרבט ו LGS הם שתי אפילפסיה ילדות נדירה ולעתים קרובות קטסטרופלית. יש להם את המאפיינים של תחילת מוקדם, סוגים שונים של התקפים, תדירות התקף גבוהה, ליקוי חמור של אינטליגנציה, וקושי בטיפול. בארצות הברית, Fintepla הוענק ייעוד תרופה פורצת דרך (BTD) לטיפול בתסמונת Dravet ייעוד תרופות יתומות (ODD) לטיפול בתסמונת דרבט ו LGS.

מבנה פנפלוראמין מולקולרי (מקור תמונה: Wikipedia.org)

מחקר 3 הוא רב לאומי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו שלב 3 מחקר. בסך הכל נרשמו 143 ילדים וצעירים עם תסמונת דרבט. לחולים אלה היו התקפים אפילפטיים שלא יכלו להשתמש בתרופות אנטי אפילפטיות קיימות. שליטה מלאה. הגיל החציוני של החולים היה 9 שנים (טווח: 2-18 שנים), והתדירות הבסיסית הממוצעת של התקפים בכל קבוצת מחקר הייתה כ 63 התקפים בחודש.

לאחר תקופת תצפית בסיסית של 6 שבועות, חולים חולקו באופן אקראי לשלוש קבוצות טיפול: Fintepla 0.7mg/kg/day (מינון יומי מרבי 26 מ ג; n = 49), 0.2 מ ג/ק"ג/יום (n = 46), פלצבו (n = 48). במחקר, Fintepla או פלצבו נוספה למשטר התרופות האנטי אפילפטי הנוכחי של כל מטופל. המטופל היה titrated במינון היעד של Fintepla בתוך 2 שבועות, ולאחר מכן טופל במינון קבוע במשך 12 שבועות.

התוצאות הראו כי המחקר השיג את מטרתו העיקרית: בהשוואה לקבוצת הפלצבו, חולים בFintepla 0.7 מ"ג/ק"ג/יום הקבוצה הייתה ירידה חודשית ממוצעת בהתקפים של 64.8% (p<0.0001). the="" median="" percentage="" reduction="" of="" monthly="" seizure="" frequency="" in="" the="" fintepla="" 0.7mg/kg/day="" group="" was="" 73.7%,="" and="" that="" of="" the="" placebo="" group="" was="">

המטרה השינית העיקרית של המחקר היא לבצע את אותו ניתוח השוואתי של Fintepla במינון נמוך (0.2mg/kg/day) עם פלצבו. הנתונים הראו כי בהשוואה לקבוצת הפלצבו, חולים בFintepla 0.2mg/kg/day הקבוצה הייתה ירידה חודשית ממוצעת בהתקפים של 49.9% (p<0.0001). overall,="" these="" top-line="" data="" are="" highly="" consistent="" with="" the="" results="" of="" study="" 1,="" indicating="" that="" fintepla="" has="" a="" dose-response="" relationship="" in="" the="" treatment="" of="" convulsive="" epilepsy="" in="" dravet="">

המטרות המשניות העיקריות האחרות של המחקר הן להשוות Fintepla 0.7 מ"ג/ק"ג/יום ו 0.2 מ"ג/ק"ג/יום עם פלצבו בתחומים הבאים: (1) חלקם של חולים עם הפחתת התקף חודשית -50%; (2) החציון של מרווח הזמן הארוך ביותר ללא התקף. תוצאות אלה מוצגות בטבלה שלהלן, הכוללת גם את חלקם של חולים עם הפחתת התקף -75%, שהוא מחוון יעילות משנית.

במחקר, Fintepla היה בדרך כלל נסבל היטב, עם תופעות לוואי עולה בקנה אחד עם אלה שנצפו במחקר 1 ו מחקר 2, ובהתאם לבטיחות הידועה של Fintepla. בהשוואה לקבוצת הפלצבו, השכיחות של תופעות לוואי (TEAE) במהלך הטיפול בקבוצת הטיפול Fintepla היה גבוה יותר: 91.7% (n = 44) חולים בקבוצה 0.7 מ"ג/ ק"ג/יום, 0.2 מ"ג/ק"ג/יום 91.3% (n = 42) של חולים בקבוצה היה לפחות TEAE אחד, לעומת 83.3% מהחולים בקבוצת הפלצבו (n = 40). השכיחות של תופעות לוואי חמורות הייתה דומה בשלוש הקבוצות, עם 6.3% (n = 3) חולים בקבוצה 0.7 מ"ג/ק"ג/יום ו 6.5% (n = 3) חולים בקבוצה 0.2 מ"ג/ק"ג/יום חווה לפחות TEAE חמור אחד, 4.2% מהחולים בקבוצת הפלצבו (n = 2), כולל חולה פלצבו אחד שמת SUDEP (מוות אפילפטי פתאומי). לאורך כל המחקר, ניטור בטיחות לב פוטנציאלי הראה כי אין חולים במחקר היו מחלת לב valvular או יתר לחץ דם ריאתי.