מחקר תאים: פיתח דור חדש של פרודראגים מסוג IL-15 בעלי יעילות גבוהה ורעילות נמוכה

Cell Research פרסם באינטרנט מאמר מחקר IL-15 פרו-ציטוקינים מותנית גידולים מחדש חסינות נגד גידולים עם רעילות מוגבלת, אשר הושלמה על ידי פנג הואה, חוקר במכון לביופיזיקה, האקדמיה הסינית למדעים, ופו יאנגשין, פרופסור במרכז הרפואי אוניברסיטת טקסס סאות'ווסטרן. מחקר ופיתוח של דור חדש של פרודראגים מסוג IL-15 בעלי יעילות גבוהה ורעילות נמוכה.

כיום, רוב האימונותרפיה של הגידול מתמקדת בחסימת אותות חיסוניים או הפעלת אותות אימונוסטימולטוריים. עם זאת, רעילות חמורה הקשורה לטיפול ובקרת גידול לקויה הנגרמת על ידי הפצה ממוקדת שאינה גידול להגביל את היישום הקליני של אימונותרפיה. IL-2 הוא ציטוקין פליוטרופי שיכול להרחיב תאי T ותאי NK. IL-2 יכול גם להפעיל תאי T חיסוניים (תאי T תקינים, Treg), לגרום למוות תאי T מפעיל (הפעלה המושרה מוות תאים, AICD), לעורר תאי אנדותל וסקולריים, ולייצר תופעות לוואי חמורות, ולכן זה לא יושם קליני. בהשוואה ל-IL-2, ל-IL-15 יש את היתרונות הבאים בטיפול בגידולים: IL-15 יכול להימנע ממוות תאים כתוצאה מהפעלה ולעורר את הייצור ואת התפשטות המצב היציב של תאי T זיכרון ארוכים יותר; IL-15 לא ירחיב את הגדלת תאי Treg; IL-15 אינו פועל על תאי אנדותל וסקולריים כדי לגרום לתופעות לוואי מערכתיות. לכן, IL-15 הוא כיום גידול פוטנציאלי אימונותרפיה ציטוקינים. עם זאת, קולטני IL-15 באים לידי ביטוי נרחב ברקמות היקפיות, וניהול הזרקת IL-15 יכול לגרום לתופעות לוואי רעילות ולהגביל את ההשפעה הטיפולית של גידולים. בהתבסס על הפעילות האימונומודולטורית של IL-15, החוקרים עיצבו לראשונה פרודרוג אנטי-גידולי יעיל ורעיל ביותר – pro-IL-15. החוקרים חיברו את התחום החוץ-תאי של IL-15Rβ לטרמינל N של IL-15 באמצעות פוליפפטיד מצע של פרוטאז מטריצת מתכת-14 (המתבטא מאוד ברקמות הגידול ונמוך ברקמות רגילות) לפיך. כדי לחסום את הפעילות של IL-15. פרו-IL-15 נמצאת במצב סגור בפריפריה כדי למנוע את שחרור הפעילות ולגרום לרעילות; כאשר התרופה נכנסת לרקמת הגידול, המתכת המתבטאת מאוד-14 בגידול מעכלת ומבקעת את קטע הפפטיד המחבר, משחררת את הפעילות של IL-15 ומפעילה תגובת חסינות נגד הגידול.

Pro-IL-15 מפחית רעילות מערכתית על ידי חסימת ההפעלה וההתרחבות של תאי NK היקפיים ותאי T, אך שומר על יכולת אנטי-גידול יעילה. ההשפעה האנטי-סרטנית של Pro-IL-15 תלויה בתאי CD8+ T ובמולקולת האפקטור IFN-γ נוכחת מטבעה בגידול. טיפול Pro-IL-15 מגדיל באופן משמעותי תאי TCF1+Tim-3-CD8+ T דמויי תאי גזע ברקמות הגידול, ומסייע להתגבר על עמידות בפני חסימת מחסום חיסוני (ICB). בנוסף, במודל הגידול "הקר" עם פחות חדירה לתאי החיסון כגון TUBO, pro-IL-15 בשילוב עם מעכב קינאז טירוצין (TKI) טיפול ממוקד מייצר אפקט טיפולי אנטי גידול סינרגטי, המציין כי pro-IL-15 מסייע להתגבר על עמידות לטיפול ממוקד. מחקר זה יפתור את הבעיה של תופעות לוואי רעילות גדולות שנתקלו ביישום קליני של ציטוקינים, ויש לו משמעות מנחה חשובה להתגברות על מחסום חיסוני חסימת סובלנות לטיפול ושיפור היעילות של תרופות ממוקדות.