מעכב הקינאז הפה החדש של AstraZeneca/Mersk קוסלוגו קיבל אישור מותנה מהאיחוד האירופי!

מגבר AstraZeneca ו- Merck &; Co הודיעה לאחרונה כי התרופה ממוקדת שלה נגד סרטן, Koselugo (selumetinib), קיבל אישור מותנה מהנציבות האירופית (EC). תרופה זו היא סוג חדש של מעכב קינאז אוראלי לשימוש בעוד 3 שנים ומעלה חולים בילדים עם נוירופיברומטוזיס (NF1), המטפלים בנוירופיברומות נקבשיות סימפטומטיות ובלתי ניתנות לניתוק (PN). אישור זה הופך את קוסלוגו לתרופה הראשונה לטיפול ב- NF1 באירופה. לפני אישור זה, ניתוח היה האפשרות הטיפולית היחידה לטיפול ב- PN אצל ילדים עם NF1 באיחוד האירופי. אישור זה מסמן צעד חשוב קדימה בהתמודדות עם ההשפעות המתישות של גידולים אלה.

NF1 היא מחלה גנטית מתישה של מערכת העצבים, עם שכיחות עולמית של מקרה אחד מכל 3,000 אנשים. אצל 30-50% מחולי NF1 הגידול מתרחש על מעטפת העצב (נוירופיברומה נקביתית [PN1]), שיכול לגרום לבעיות קליניות כגון: עיוות, תפקוד לקוי בדרכי הנשימה, ליקוי ראייה, תפקוד שלפוחית ​​השתן/מעיים.

באפריל 2020 אושר קוסלוגו על ידי ה- FDA האמריקאי לטיפול בנוירופיברומות מקלעיות הקשורות ל- NF1 (PN) בחולי ילדים עם NF1 בגילאי ≥2 שנים. ראוי להזכיר כי קוסלוגו היא התרופה הראשונה שאושרה על ידי ה- FDA האמריקאי לטיפול ב- NF1. בעבר קיבלה קוסלוגו ייעוד לתרופות יתומות (ODD) וייעוד תרופות פורצות דרך לטיפול ב- NF1. קוסלוגו הוא מעכב קינאז, מה שאומר שהוא יכול לפעול באמצעות אנזימים מרכזיים כדי למנוע צמיחה של תאים סרטניים.

אישור זה מבוסס על תוצאות ניסוי שלב II SPRINT שכבה 1. זהו ניסוי בחסות המכון הלאומי לסרטן (NCI) לטיפול בסרטן (CTEP). התוצאות הרלוונטיות פורסמו בכתב העת הבינלאומי לרפואה" New England Journal of Medicine" (NEJM), ראה:selumetinibאצל ילדים עם פרספקס שאינו ניתן לפעולה.

ניסוי SPRINT שכבה 1 כלל 50 חולים ילדים (חציון גיל 10.2 שנים, טווח: 3.5-17.4), ילדים אלה סבלו מ- NF1 ו PN שאינם ניתנים לפעולה (מוגדרים כריתה לא מלאה אך לא היוווים סיכון רציני לחולה PN). התסמינים השכיחים ביותר הקשורים לנוירופיברומה הם עיוות (44 מקרים), תפקוד מוטורי (33 מקרים) וכאבים (26 מקרים). בניסוי, החולים נטלו דרך הפה 25 מ"ג/מ"ר (המינון המומלץ) של קוסלוגו פעמיים ביום עד שהמצב החמיר או מתרחשות תגובות שליליות בלתי מקובלות. במהלך הניסוי, השינויים בנפח הגידול של המטופל ותסמיני המחלה הקשורים לגידול הוערכו באופן שגרתי, ונקבע שיעור התגובה הכולל (ORR), שהוגדר כתגובה מלאה או חלקית שאושרה על ידי MRI תוך 3-6 חודשים (נפח גידול PN הפחתה ≥ 20%) שיעור החולים.

הנתונים מראים שלקוסלוגו (בעל פה, פעמיים ביום) לטיפול יחידני יש יתרונות קליניים משמעותיים לחולים: הוא יכול להפחית ברציפות את גודל הגידול, להקל על הכאבים, לשפר את התפקוד היומיומי ואת איכות החיים הכוללת הקשורה לבריאות. בניסוי זה, שיעור התגובה האובייקטיבית (ORR) של הטיפול בקוסלוגו היה 66%, ו -33 מתוך 50 חולים אישרו תגובות חלקיות. ORR מתייחס לאחוז החולים עם הפוגה מלאה (היעלמות PN) או הפוגה חלקית (יחסי ציבור, הפחתת נפח הגידול ב -20%לפחות).

נתוני היעילות והבטיחות המתקבלים מהמעקב הארוך יותר של ניסוי שכבה 1 של SPRINT הם אחד התנאים לאישור המותנה של האיחוד האירופי' לקוסלוגו.

מבנה מולקולרי של מרכיב התרופות הפעיל Koselugo selumetinib

NF1 היא מחלה נדירה שהיא מתישה, מתקדמת ולעתים קרובות מעוותת. מחלה זו מתחילה בדרך כלל בשלב מוקדם של החיים ונגרמת על ידי מוטציות או פגמים בגנים ספציפיים. NF1 מאובחן בדרך כלל בגיל הרך. NF1 קיים אצל אחד מכל 3,000 תינוקות, המתאפיין בשינויים בצבע העור (פיגמנטציה), פגיעה בעצבים ובעצמות, ובסיכון לפתח גידולים שפירים וממאירים לאורך כל החיים. ל-30% -50% מהחולים עם NF1 יש נוירופיברומה נקבובית אחת או יותר (PN). הטיפול העיקרי ב- PN הוא כריתה כירורגית. למרבה הצער, בשל מיקומם או נפחם של גידולים אלה, מטופלים רבים אינם מתאימים לניתוח. בנוסף, NP חוזר בדרך כלל לאחר כריתה כירורגית אופטימלית, ולכן מייצג תחום חשוב של צרכים רפואיים לא מסופקים.

המרכיב התרופתי הפעיל של קוסלוגו הואselumetinib, שהוא מעכב קינאז בעל פה, חזק וסלקטיבי MEK1/2. הגן NF1 מקודד נוירופיברומין (נוירופיברומין), המסדיר באופן שלילי את מסלול ה- RAS/MAPK ומסייע לשלוט בצמיחת תאים, בידול והישרדות. מוטציות בגן NF1 עלולות להוביל לויסות של מסלול האיתות RAS/RAF/MEK/ERK, שעלולה לגרום לתאים לצמוח, להתחלק ולהשתכפל באופן בלתי מבוקר, ועלולים להוביל לצמיחת הגידול. Selumetinib עלול לעכב את גדילת הגידול על ידי עיכוב האנזים MEK במסלול זה. נכון לעכשיו, selumetinib מוערך כטיפול חד-פעמי ומשולב עם טיפולים אחרים לטיפול במספר סוגי גידולים במחקרים קליניים.

selumetinibהתגלה על ידי Array BioPharma, ו- AstraZeneca אישרה את הזכויות הבלעדיות למתחם בשנת 2003. ביולי 2018 הגיעו AstraZeneca ומרק לשיתוף פעולה אסטרטגי אונקולוגי לפיתוח ומסחור של selumetinib ומעכב ה- PARP Lynparza בקנה מידה עולמי. נכון לעכשיו, שני הצדדים עורכים מחקר קליני שלב I/II SPRINT על מנת לבחון את היתרונות הפוטנציאליים של selumetinib בחולים ילדים עם נוירופיברומה פרספסיבית הקשורה ל- NF1 (PN). ניסויים קליניים של Koselugo' בחולי NF1-PN מבוגרים ומבחן ניסוח מותאם לגיל לחולי ילדים מתוכננים להתחיל השנה.