תרופה חלוצית להורדת כולסטרול של SiRNA: הפחתה משמעותית ומתמשכת של LDL-C!

נוברטיס הכריזה לאחרונה בפגישה המדעית של איגוד הלב האמריקאי (AHA) 2021 על תוצאות הניתוח שלאחר המוות של ניסויי שלב 3 ORION-9, -10 ו-11 של התרופה החדשנית להורדת כולסטרול Leqvio (inclisiran), וכן דנו ברמת מדד מסת הגוף (השפעת BMI) על היעילות והבטיחות של לקוויו פעמיים בשנה. הנתונים מראים כי בחולים עם כל סוגי ה-BMI, בשימוש עם תרופות אחרות להורדת שומנים בדם, בחודש ה-17 לטיפול, לקוויו הראה סבילות טובה והיה יעיל והמשיך להפחית את רמות ה-LDL-C בכ-50 בהשוואה לפלסבו. %.

ניסויים אלו כללו מטופלים מבוגרים עם מחלת לב וכלי דם טרשת עורקים (ASCVD), היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית (HeFH) ומקבילות סיכון ל-ASCVD. ללא קשר ל-BMI, Leqvio הראתה השפעות יעילות ומתמשכות להורדת שומנים בדם בסדרה של שומנים אתרוגניים בהשוואה לפלצבו, מה שמעיד על כך שהפרמקולוגיה שלו אינה מושפעת ממשקל עודף. בנוסף להפחתת רמות LDL-C בכ-50%, הוא גם מפחית טריגליצרידים (~10%), כולסטרול כולל (~33%), non-HDL-C (~45%) ואפוליפופרוטאין B (~40%) ). הסבילות של Leqvio דומה לזו של פלצבו. תופעות לוואי חמורות בקבוצת הפלצבו ובקבוצת Leqvio עלו עם עלייה ברמות ה-BMI. תופעות לוואי בתקופת הטיפול (TEAE) באתר ההזרקה היו שכיחות יותר בקבוצת Leqvio, אך הן היו קלות או בינוניות. ההשפעה של Leqvio על תחלואה ותמותה של מחלות לב וכלי דם לא נקבעה.

לורנס א' לייטר, סגן מנהל המרכז להתאמת תזונה קלינית וגורמי סיכון בבית החולים St. Michael's בטורונטו, קנדה, אמר: "עבור חולים עם מחלת כלי דם עם BMI גבוה, הרופאים ממליצים בדרך כלל על משקל. אובדן בנוסף לתרופות להורדת כולסטרול. אמנם עשינו כמיטב יכולתנו המאמץ הטוב ביותר, אבל לא תמיד ניתן להשיג ירידה במשקל. ניתוח BMI חושף את הפוטנציאל של Leqvio לעזור למטופלים להפחית את LDL-C, ללא קשר למשקלם, רק 2 מנות בשנה."

Leqvio (inclisiran) היא תרופה פורצת דרך להורדת כולסטרול siRNA שפותחה על ידי חברת התרופות The Medicines Company (TMC). נוברטיס רכשה את TMC תמורת 9.4 מיליארד דולר בנובמבר 2019 וכללה את Inclisiran. נכון לעכשיו, inclisiran נמצא גם בבדיקה של ה-FDA האמריקאי.

בדצמבר 2020, inclisiran אושר על ידי הנציבות האירופית (EC) ונמכר באירופה תחת השם המסחרי Leqvio כעזר לבקרת דיאטה לטיפול בהיפרכולסטרולמיה ראשונית של מבוגרים (הטרוזיגוטית משפחתית ולא משפחתית) (מין) או דיסליפידמיה מעורבת. , באופן ספציפי: (1) Leqvio בשילוב עם סטטינים או סטטינים וטיפולים אחרים להורדת שומנים בדם משמשים לטיפול בחולים שאינם יכולים לעמוד ביעדי הטיפול ב-LDL-C לאחר קבלת המינון המרבי הנסבל של סטטינים; (2) Leqvio בשילוב עם טיפולים אחרים להורדת שומנים בדם משמשת לטיפול בחולים שאינם סובלניים לסטטינים או התוויות נגד לסטטינים.

Leqvio ניתנת בהזרקה תת עורית. לאחר כל מתן בחודשים ה-0 וה-3, הוא ניתן אחת ל-6 חודשים במהלך תקופת האחזקה, ורק 2 זריקות בשנה. בהשוואה לטיפול להורדת כולסטרול בשוק, Leqvio יכולה לשפר משמעותית את הציות לטווח ארוך.

ראוי להזכיר ש-Leqvio הוא הטיפול הראשון והיחיד בעולם להורדת כולסטרול ב-RNA (siRNA) להורדת כולסטרול (LDL-C). החומר הפעיל של התרופה הוא inclisran, שהוא siRNA ראשון מסוגו עם מנגנון פעולה חדש. באמצעות הפרעות RNA (RNAi), זה יכול להפחית ביעילות ולבסוף מחלות לב וכלי דם טרשתיות (ASCVD). , רמות LDL-C בחולים עם סיכון שווה ערך ל-ASCVD, היפרכולסטרול משפחתי הטרוזיגוטי (HeFH). מחלות אלו הן המניעות העיקריות להתקפי לב ושבץ, ועשויות להוביל בסופו של דבר למוות.

טרשת עורקים מתאימה להצטברות של שומנים לאורך זמן, בעיקר הצטברות כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) על הדופן הפנימית של העורק. קרע בשוגג של הרובד הטרשתי עלול להוביל לאירועים קרדיו-וסקולריים טרשתיים, כגון התקף לב או שבץ מוחי. ASCVD מהווה יותר מ-85% מכלל מקרי המוות הקרדיווסקולריים10. ASCVD היא סיבת המוות המובילה באיחוד האירופי, והנטל של ASCVD בארצות הברית גדול יותר מכל מחלה כרונית אחרת. המקבילה לסיכון ASCVD תואמת למצבים שיכולים להוביל לסיכון דומה לאירועי ASCVD (כגון סוכרת, היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית).

למרות השימוש הנרחב בסטטינים, 80% מהמטופלים בסיכון גבוה אינם מצליחים לעמוד ביעד ה-LDL-C המומלץ בהנחיות. נתונים קליניים מראים כי בחולים המקבלים את המינון המרבי הנסבל של טיפול להורדת שומנים בדם אך עם LDL-C מוגבר, Leqvio יכולה להפחית ביעילות וברציפות את LDL-C, ובטיחותו דומה לזו של פלצבו. באמצעות משטר מינון ייחודי של פעמיים בשנה, ניתן לשלב את Leqvio בצורה חלקה בחולים' ביקורים רפואיים קבועים, שיפור הציות ושיפור פרוגנוזה של המטופל.

Inclisiran הוא הטיפול הראשון להורדת כולסטרול בקטגוריית siRNA, המכוון ל-Proprotein convertase subtilisin 9 (PCSK9), שהוא מנגנון מפתח שבאמצעותו הגוף מווסת את LDL-C. חלבון PCSK9 יכול להפחית את יכולתו של הכבד להסיר כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) מהדם, ו-LDL-C מוכר כגורם סיכון עיקרי למחלות לב וכלי דם (CVD). יעד PCSK9 מספק מודל טיפול חדש להילחם ב-LDL-C, הנחשב לקידום הגדול ביותר בתחום הורדת השומנים בדם לאחר סטטינים (כגון ליפיטור).

Inclisiran הוא סוג של siRNA שמשתמש בתהליך הטבעי של הפרעות RNA אנושי כדי להיקשר ל-mRNA המקודד לחלבון PCSK9 כדי להפחית את רמות ה-mRNA ולמנוע מהכבד לייצר חלבון PCSK9 באמצעות הפרעות RNA, ובכך לשפר את יכולת הכבד להסיר LDL-C מהדם, ולהבין את הפחתת רמת ה-LDL-C.

עד כה, אושרו לשוק שתי תרופות נוגדנים חד שבטיים המכוונות לעיכוב של חלבון PCSK9, כלומר Repatha של Amgen ו-Praluent של Sanofi/Regeneron. בניגוד לתרופות מעכבות נוגדנים חד שבטיים PCSK9, כתרופה RNAi, inclisiran פועלת על ידי השבתה ישירה של ייצור חלבון PCSK9 בכבד.