נוברטיס JAK מעכב Jakavi בהצלחה מטפל בסטרואידים-עקל כרוני שתל-לעומת-המארח מחלה (GvHD) שלב 3 הצלחה קלינית!

נוברטיס הודיעה לאחרונה על התוצאות המפורטות של מחקר מפתח שלב III REACH3 (NCT03112603) בפגישה השנתית ה-62 של האגודה האמריקאית להמטולוגיה (ASH). זהו אקראי, תווית פתוחה, מחקר רב מרכזי שנערך בילדים (≥12 שנים) וחולים מבוגרים לפתח סטרואידים-עענוד או סטרואידים תלויים במחלה כרונית שתל לעומת מארח (GvHD) לאחר השתלת תאי גזע allogeneic . הנתונים מראים כי בהשוואה לטיפול הזמין הטוב ביותר (BAT), מעכב JAK1/2 אוראלי Jakavi (ruxolitinib) שיפר באופן משמעותי סדרה של אינדיקטורים יעילות בחולים עם סטרואידים עקל / תלוי GvHD כרוני, כולל הישרדות ללא כשל (FFS) ואת הסימפטומים שדווחו על ידי המטופל.

GvHD כרוני הוא סיבוך מסכן חיים של השתלת תאי גזע, וכמחצית מהחולים יפתחו סטרואידים ע"מ/ תלות. ראוי להזכיר כי Jakavi היא התרופה הראשונה להראות יעילות בטיפול בסטרואידים-עקל/ תלוי GvHD כרוני בניסויים קליניים אקראיים בקנה מידה גדול. על פי תוצאות המחקר REACH3, נוברטיס מתכננת להגיש בקשה רגולטורית עבור Jakavi לטיפול בחולי GvHD סטרואידים-עקל/תלוי במדינות מחוץ לארצות הברית באירופה במחצית הראשונה של 2021.

ד"ר רוברט זייזר, המחלקה להמטולוגיה, אונקולוגיה והשתלת תאי גזע, בית החולים האוניברסיטאי של פרייבורג, גרמניה, אמר: "ההשפעה ההרסנית והקטלנית של GvHD כרוני לאחר השתלת תאי גזע הביאה אתגרים עצומים לטיפול, במיוחד עבור כמעט מחצית מהחולים. עבור חולים שלא הגיבו כראוי לטיפול בסטרואידים. בהתבסס על תוצאות המחקר המשכנעות REACH3, יש לנו כעת סטנדרט חדש פוטנציאלי של טיפול בחולים אלה."

במחקר REACH3, בשבוע ה-24 של הטיפול, המחקר הגיע לנקודת הקצה העיקרית: בהשוואה לקבוצת BAT, שיעור התגובה הכולל (ORR) של קבוצת Jakavi השתפר באופן משמעותי (49.7% לעומת 25.6%, p<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

במחקר זה, לא נצפו אותות בטיחות חדשים, ותופעות לוואי (AEs) שנגרמו על ידי טיפול היו עקביים עם הבטיחות הידועה של Jakavi. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר בקבוצת Jakavi והקבוצה BAT היו אנמיה (29.1% לעומת 12.7%), טרומבוציטופניה (21.2% לעומת 14.6%), יתר לחץ דם (15.8% לעומת 12.7%) וחום (15.8% לעומת 9.5%). למרות 37.6% ו 16.5% מהחולים נדרשו התאמות מינון של Jakavi ו BAT, מספר החולים שהפסיקו את הטיפול בשל AEs היה נמוך (16.4% ו 7%, בהתאמה). שיעורי התמותה היו דומים בין קבוצות טיפול (19% לעומת 16% BAT). מספר מקרי המוות שנגרמו על ידי GvHD כרוני בקבוצת Jakavi היה מעט גבוה יותר.

שתל לעומת מחלה מארחת (GvHD) הוא סיבוך נפוץ ומסכן חיים לאחר השתלת תאי גזע allogeneic. זוהי תגובה של תאי תורם לתקוף את התאים הרגילים של המטופל כי תאי התורם מתייחסים לתאי הנמען כתאים זרים. שני הסוגים העיקריים של GvHD הם GvHD חריפה (המתרחשים בתוך 100 ימים לאחר ההשתלה) ו GvHD כרוני (המתרחשים בתוך 100 ימים לאחר ההשתלה). לאחר השתלת תאי גזע allogeneic, כ 50% מהחולים יחוו GvHD אקוטי או כרוני, או שניהם. הסימפטומים של GvHD כרוני יכול להשפיע על העור, מערכת העיכול, הכבד, הפה, הריאות, והמפרקים. עבור חולים שאינם מגיבים לטיפול ראשוני בסטרואידים או נחשבים חסין לטיפול בסטרואידים, אפשרויות טיפול נוספות נחוצות בדחיפות.

התוצאות של המחקר REACH3 משלימים את התוצאות החיוביות שדווחו בעבר של מחקר מפתח שלב III REACH2 של Jakavi בטיפול GvHD חריפה. האחרון הוא המחקר הראשון שלב III כדי להשיג בהצלחה את נקודת הקצה העיקרית בטיפול GvHD חריפה. הנתונים מראים: ואת הטיפול הזמין הטוב ביותר בהשוואה (BAT), Jakafi שיפר באופן משמעותי סדרה של אינדיקטורים יעילות בחולים עם GvHD אקוטי ע"ך סטרואידים.

בחודש מאי 2019, ה-FDA האמריקאי אישר ruxolitinib (משווקים על ידי Incyte בארה"ב. תחת השם המסחרי Jakafi) בהתבסס על התוצאות של שלב זרוע אחת II REACH1 מחקר לשימוש בילדים וחולים מבוגרים 12 שנים ומעלה לטיפול בסטרואידים-עקע שתל אקוטי לעומת מחלת מארח (GvHD). כדאי להזכיר כי ruxolitinib היא התרופה הראשונה שאושרה על ידי ה-FDA לטיפול GvHD סטרואידים-עעקה. במחקר REACH1, שיעור התגובה הכולל (ORR) של ruxolitinib ביום ה -28 של הטיפול היה 57%, ואת שיעור התגובה המלאה (CR) היה 31%.

באפריל השנה, תוצאות המחקר REACH2 פורסמו בכתב העת לרפואה של ניו אינגלנד (NEJM): בהשוואה לקבוצת הטיפול BAT, שיעור התגובה הכולל (ORR) של קבוצת הטיפול Jakavi ביום 28 השתפר באופן משמעותי (62% לעומת 39%, p<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

ruxolitinib הוא הראשון אוראלי יאנוס kinase 1 ו יאנוס קינאז 2 (JAK1 / JAK2) מעכב. האינדיקציות הנוכחיות של התרופה כוללות: פיברוזיס עצם, פוליקציתמיה ורה (PV), שתל אקוטי קורטיקוסטרואיד-עקר לעומת מחלת המארח (GvHD). בשוק האמריקאי, התרופה ממותגת כג'אקאפי ונמכרת על ידי Incyte; מחוץ לארה"ב, התרופה ממותגת כמו Jakavi ונמכר על ידי נוברטיס.

כיום, Incyte מפתחת גם קרם ruxolitinib, אשר נמצא בשלב III פיתוח קליני: (1) לטיפול בחולים עם אטופטית קלה עד בינונית דרמטיטיס (פרויקט TRuE-AD), (2) לטיפול במתבגרים וVitiligo למבוגרים (TRuE-V פרויקט). Incyte יש את הזכויות הגלובליות לפתח ומסחר קרם ruxolitinib. נתוני המחקר שלב II שפורסמו בעבר הראו כי בהשוואה לקבוצת בקרת הרכב (קרם ללא סמים), חולים בקבוצת הטיפול בקרם ruxolitinib שיפרו באופן משמעותי את ציוני מדד חומרת ויטיליגו פנים, נגעים בעור ויטיליגו מערכתי (התחדשות) יש שיפור משמעותי. בפברואר השנה, פרויקט שלב III של קרם ruxolitinib לטיפול של אטופי דרמטיטיס היה מוצלח.