Eprenetapopt + אזציטידין עדיף על פי אזציטידין בטיפול בתסמונת מיאלודיספלסטית מוטציה TP53 (MDS)!

Aprea Therapeutics הינה חברה ביו-תרופתית שמטה מטה בבוסטון, ארה"ב, ומתמקדת בפיתוח ומסחור של טיפולים חדשניים לסרטן שיכולים להפעיל מחדש את חלבון מדכא הגידול p53. לאחרונה הודיעה החברה על התוצאות העיקריות של ניסוי קליני שלב 3, המעריך את eprenetapopt (APR-246) בשילוב עם azacitidine (AZA) ו- AZA מונותרפיה בטיפול בתסמונת המיילודיספלסטית המוטנטית TP53 (MDS). יעילות ובטיחות.

eprenetapopt (APR-246, הידוע גם בשם PRIMA-1MET) היא מולקולה קטנה שהוכח כי היא מחזירה חלבון p53 מוטנטי ומופעל לקונפורמציה ולתפקוד של p53 מסוג wild, מפעילה אותו מחדש ומביאה לתאי סרטן אנושיים של תאים מתוכנתים. מוות.

התוצאות שהוכרזו הפעם הראו כי הניסוי לא הגיע לנקודת הסיום הראשונית של שיעור התגובה המלא (CR): בניתוח הנתונים, בהשוואה לקבוצת AZA, CR של קבוצת ה- AZA eprenetapopt + היה גבוה יותר, אך זה לא הגיע למובהקות סטטיסטית. בקרב 154 אוכלוסיות הכוונה לטיפול (ITT), CR של קבוצת ה- Aprenetapopt + AZA היה 33.3% (95% CI: 23.1% -44.9%), וקבוצת AZA הייתה 22.4% (95% CI: 13.6% -33.4%) (p=0.13).

בזמן קיצוץ הנתונים, למרות שניתוח נקודות קצה משניות מסוימות (שיעור תגובה אובייקטיבי [ORR] ומשך תגובה [DOR]) נראה מועיל לקבוצת ה- AZA של eprenetapopt +, לא היה מובהק סטטיסטית. הֶבדֵל. ההישרדות הכוללת של שתי הקבוצות (חציון) חציון דומה. חולים אחרים שלא הגיעו ל- CR במחקר עדיין מקבלים טיפול, והנתונים ינותחו בנקודת זמן שנקבעה מראש בעתיד שתפורט בתכנית הניתוח הסטטיסטי. השילוב של eprenetapopt ו- AZA נסבל היטב, ופרופיל תופעות הלוואי היה דומה לניסוי הקליני בשלב 2 הקודם. ככל שזמן המעקב של המטופל גדל, יבוצע ניתוח מעקב אחר נתוני הניסוי (כולל נקודות קצה משניות). החברה מתכננת לפרסם את הנתונים בכנסים מדעיים עתידיים.

ד"ר אייל עטר, קצין הרפואה הראשי של אפרה, אמר: "למרות שאנו מאוכזבים מכך שהתוצאות בשורה העליונה לא הגיעו למובהקות סטטיסטית, אנו עדיין מאמינים כי eprenetapopt יכול לספק יתרונות קליניים לחולים עם ממאירות מוטציה מסוג TP53. ככל שהנתונים ימשיכו להבשיל, נמשיך לנתח את הנתונים ולעקוב אחר חולים שעדיין עוברים טיפול מחקרי. הניסויים הקליניים האחרים שלנו ממשיכים להתקדם, ואנחנו נשארים מחויבים ליישום תוכנית הפיתוח הקלינית שלנו."

מבנה מולקולרי אפריל 426 (מקור תמונה: selleck.cn)

MDS הוא גידול ממאיר של תאי גזע המטופויאטים. מוח העצם אינו יכול לייצר כמות מספקת של תאי דם בריאים. כ-30-40% מהחולים עם MDS יתקדמו ללוקמיה מיאלואידית חריפה (AML), ומוטציות בחלבון מדכא גידולים p53 מאמינות כי הן מובילות ישירות להתקדמות המחלה ולפרוגנוזה כללית גרועה.

Eprenetapopt בשילוב עם azacitidine הראו יעילות חזקה בטיפול בחולי MDS מוטציה TP53 ו- AML. נתוני המחקר שלב 2 שפורסמו בכנס ה- 25 של האיגוד האירופי להמטולוגיה (EHA) שנערך ביוני 2020 הראו כי: בחולי MDS, שיעור התגובה הכללי (ORR) הוא 75% ושיעור התגובה המלא (CR) הוא 57%; בחולי AML, ORR היה 78% ו- ​​CR היה 33%. ההישרדות הכוללת החציונית הייתה 12.1 חודשים ומערכת ההפעלה החציונית עבור חולים שקיבלו לפחות 3 מחזורי טיפול הייתה 13.7 חודשים.

הגן מדכא הגידול p53 הוא הגן המוטנטי הנפוץ ביותר בגידולים אנושיים, המהווה כ- 50% מהגידולים האנושיים. מוטציות אלה קשורות בדרך כלל לעמידות לתרופות נגד סרטן ולהישרדות כללית ירודה, ומייצגות צורך רפואי עיקרי בטיפול בסרטן.

eprenetapopt (APR-246, המכונה גם PRIMA-1MET) היא מולקולה קטנה שיכולה להחזיר את הפעילות של p53 מוטציה ולגרום לאפופטוזיס. eprenetapopt הוא התרופה הניתנת להמרה לתרכובת הפעילה מתילן קווינוקלידינון (MQ), שהוא קולטן מייקל הנקשר למוטציה p53 באמצעות ציסטאין ומשקם קונפורמציה ותפקוד wild-type מסוג p53. הוכח כי eprenetapopt מפעיל מחדש את חלבון ה- p53 המוטנטי והמופעל, ובכך גורם למוות מתוכנת של תאי סרטן אנושיים.

eprenetapopt נצפתה במגוון סוגי סרטן מוצק וסרטן דם בפעילות אנטי-גידולית פרה-קלינית, כולל תסמונת מיאלודיספלסטית (MDS), לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) וסרטן השחלות. בנוסף, נצפתה כי ל- eprenetapopt השפעה סינרגטית חזקה עם תרופות מסורתיות נגד סרטן (כגון כימותרפיה) וכן עם תרופות חדשות יותר המבוססות על מנגנון נגד סרטן ומעכבי מחסום אימונו-אונקולוגיים. בנוסף לניסויים פרה-קליניים, הושלם פרויקט קליני שלב 1/2, המאשר כי ל- eprenetapopt ישנה תגובה טובה, קלינית ביולוגית ואושרה בממאירויות המטולוגיות וגידולים מוצקים עם מוטציה גנטית TP53 הניסוי הקליני שלב 3 העיקרי של eprenetapopt בשילוב עם AZA לטיפול בקו ראשון ב- MD53 מוטציה MDS הסתיים, וניסויים קליניים אחרים לטיפול בממאירויות המטולוגיות וגידולים מוצקים נמשכים.

בעבר, ה- FDA האמריקני העניק ייעוד תרופות פורצות דרך eprenetapopt (BTD), ייעוד תרופות יתומות (ODD) ויעוד מסלול מהיר (FTD) לטיפול ב- MDS. בנוסף, ה- FDA העניק גם ייעוד מסלול מהיר eprenetapopt (FTD) לטיפול ב- AML; סוכנות התרופות האירופית (EMA) העניקה ל- eprenetapopt גם את ייעוד התרופות היתומות לטיפול בסרטן MDS, AML וסרטן השחלות.

בנוסף ל- eprenetapopt, ל- Aprea יש גם תרופה, APR-548, שהיא דור חדש של פעולת ריאקטיבציה מסוג p53 מולקולה קטנה, המציגה זמינות ביולוגית גבוהה דרך הפה בשורות תאי סרטן מוטציה מסוג TP53 ויש לה יעילות משופרת בהשוואה ל- eprenetapopt. היא יעילה והראתה עיכוב. של גידול הגידול in vivo לאחר מתן אוראלי לעכברים נושאי גידול. הניסוי הקליני שלב 1 ב- APR-548 צפוי להתחיל ברבעון הראשון של 2021.