אלי לילי LOXO-305 הראתה יעילות חזקה בטיפול בחולי CLL / SLL עם מעכבי BTK קוולנטיים!

Loxo Oncology, חברת אונקולוגיה בהנהלת אלי לילי, הודיעה לאחרונה על התרופה הממוקדת נגד סרטן LOXO-305 לטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) ולימפומה של תאים קטנים, בכנס השנתי ה -62 של האגודה האמריקאית להמטולוגיה (ASH). SLL) הנתונים האחרונים מהניסוי הקליני שלב 1/2 BRUIN העולמי. LOXO-305 הוא מעכב טירוזין קינאז (BTK) מחקרי, סלקטיבי מאוד ולא ציבורי.

הנתונים מראים כי בחולי CLL / SLL שקיבלו בעבר טיפול במעכבי BTK, שיעור התגובה הכללי (ORR) הוא 62%, ובחולים עם מעקב של 10 חודשים או יותר, ה- ORR עולה ל 84%, ללא קשר ה- BTK הקודם ה- ORR תואם את הסיבה לנסיגת המעכבים או למצב המוטציה של BTK. ORRs דומים נצפו בחולים שקיבלו בעבר את כל סוגי הטיפולים הזמינים (כימותרפיה, נוגדנים נגד CD20, מעכבי BTK, מעכבי BCL2, מעכבי PI3Kδ). בקרב החולים שמצבם הועבר, 94% עדיין נמצאים בהפוגה והם עדיין מטופלים.

אנתוני מאטו, מנהל תוכנית CLL במרכז הסרטן ממוריאל סלואן-קטרינג, אמר:" הנתונים שפורסמו ב- ASH מגלים כי LOXO-305 מטופל מראש בכבדות (מטופל בכבדות)) יש בטיחות מעודדת ועקבית. ויעילות בחולים עם CLL ו- SLL, ללא קשר לטיפולים קודמים, הסיבה להפסקת הטיפולים הללו, או אם קיימות מוטציות התנגדות. עבור מטופלים שקיבלו בעבר טיפול מעכב BTK קוולנטי מכיוון שאנו זקוקים יותר ויותר לטיפולים חדשים, LOXO-305 עשוי לאפשר לנו להמשיך ולטפל בחולים באותו סוג ביולוגי של תרופות לפני שניסו טיפולים מורכבים יותר."

דייוויד היימן, מנהל הרפואה הראשי של לוקסו אונקולוגיה, אמר: "נתוני LOXO-305 ממשיכים לחרוג מהציפיות שלנו, ואנחנו נרגשים מאוד מה משמעות הנתונים הללו עבור חולים עם CLL ו- SLL. נתונים חדשים אלה מאששים עוד יותר את התזה שלנו כי מצב הקישור ההפיך של התרופה&# 39, סלקטיביות גבוהה ופרמקולוגיה חזקה מספקים אפשרות טיפול מובחנת עבור לוקמיה של תאי B ולימפומה. אנו מצפים להשקת השלב השלישי של הפרויקט בשנת 2021."

נתוני המפתח שהוכרזו באסיפה השנתית של ASH כוללים: החל מה- 27 בספטמבר 2020, סך של 323 חולים נרשמו למחקר, כולל 170 חולי CLL / SLL, 61 חולי לימפומה של תאי מעטפת (MCL) ו- 26 כדורי ענק של פרנהייט. חולים עם אלבומינמיה (WM) ו -66 חולים עם לימפומות אחרות של תאי B. חולי CLL / SLL קיבלו בעבר חציון של 3 אפשרויות טיפול, 86% קיבלו טיפול במעכבי BTK, 90% קיבלו טיפול בנוגדנים נגד CD20, 82% קיבלו כימותרפיה, 34% קיבלו טיפול בוונטוקלקס (תרופת עיכוב BCL-2) טיפול, 21% קיבלו מעכב PI3K, 6% קיבלו טיפול CAR-T לאומי ו -2% קיבלו השתלה אלוגנית.

הניתוח הפרמקוקינטי של שלב הסלמת המינון הראה כי החשיפה ליחס המינון הראתה עקביות בכל טווח המינונים של 25 מ"ג עד 300 מ"ג ליום, עם שונות נמוכה בין מטופל לחולה. במהלך כל מרווח המינון, מינון של 100 מ"ג ומעלה פעם ביום חרג מכיסוי היעד BTK IC90. תגובת הטיפול נצפתה מרמת המינון הראשונה.

נתוני היעילות של ASH מבוססים על הערכת הפוגה של המחקר&# 39. בקרב 139 חולי CLL / SLL שטופלו בכל רמות המינון, 88 היו במצב של הפוגה, כולל 69 הפוגה חלקית (PR), 19 הפוגה חלקית עם לימפוציטוזיס (PR-L), 45 מחלות יציבות (SD), מקרה אחד של מחלה פרוגרסיבית ( PD) ו- 5 מקרים הופסקו לפני ההערכה הראשונה של היעילות ונחשבו בלתי-בעלי ערך (NE). התוצאות הראו כי שיעור התגובה הכללי (ORR) היה 63% (95% CI: 55-71).

ORR עקבי בתתי קבוצות שונות של חולי CLL / SLL, כולל: (1) בקרב 121 חולי BTK לפני הטיפול עם יעילות הניתנת להערכה, ORR היה 62% (95% CI: 53-71), במעקב במשך 10 חודשים בחולים ארוכים מזה , ORR עלה ל -84% (21/25). לאורך זמן, העמקת תגובה זו עולה בקנה אחד עם מעכבי BTK אחרים, דבר המצביע על כך שהיעילות הכוללת של LOXO-305 תמשיך לעלות עם מעקב נוסף. (2) ה- ORR של חולים שהפסיקו בעבר מעכבי BTK קוולנטיים עקב התקדמות המחלה (67% [53/79]) היה דומה לחולים שהפסיקו את הטיפול בגלל רעילות או סיבות אחרות (52% [22/42]). (3) ORR של חולים עם מוטציה BTK C481 (71% [17/24]) דומה לזה של חולים ללא מוטציה BTK C481 (66% [43/65]). (4) ה- ORR היה 69% (27/39) בחולים שקיבלו בעבר כימותרפיה, מעכבי BTK קוולנטיים ומעכבי BCL-2. (5) ה- ORR היה 58% (7/12) בחולים שקיבלו בעבר את כל 5 סוגי הטיפולים הקיימים ב- CLL / SLL (כולל כימותרפיה, מעכבי BTK קוולנטיים, מעכבי BCL-2, מעכבי PI3K). (6) בקרב 28 מטופלים עם מחיקת 17p, מוטציה TP53 או שניהם, ה- ORR היה 79% (22/28).

נכון למועד קיצוץ הנתונים, 88% מחולי CLL / SLL עדיין מקבלים טיפול ב- LOXO-305. ניתן להעריך יעילות. זמן המעקב החציוני לחולי CLL / SLL הוא 6 חודשים. בקרב 88 החולים עם CLL / SLL בהפוגה, למעט 5 חולים (4 מקרים התקדמו, מקרה אחד יחסי ציבור ובחרו להפסיק את ההשתלה), השאר עדיין מקבלים טיפול. חולי רמיסיה עם זמן המעקב הארוך ביותר המשיכו בטיפול 17.8 חודשים.

הדו"ח בפגישה סיפק נתוני בטיחות עבור כלל אוכלוסיית המחקר הרשומה ב- BRUIN. בקרב 323 המטופלים שנרשמו למחקר זה, תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו עייפות (20%), שלשולים (17%), וחבלה (13%). בנוסף, שני סוגי תופעות הלוואי הקשורות בדרך כלל למעכבי BTK, כלומר הפרעות קצב פרוזדורים ודימום, התרחשו אצל 2 חולים וחולה אחד בהתאמה, והחוקרים האמינו כי הם אינם קשורים ל- LOXO-305. הפרעות במינון, הפחתה והפסקה קבועה של תופעות לוואי הקשורות לתרופות נצפו בקרב 8%, 2.2% ו- 1.5% מהחולים. אין דיווחי רעילות המגבילים מינון והמינון המקסימלי (MTD) לא הושג.

LOXO-305 התגלה על ידי חברת Loxo Oncology, חברה אמריקאית לפיתוח תרופות אונקולוגיות מדויקות, ואלי לילי רכשה אותה תמורת 8 מיליארד דולר בתחילת ינואר השנה. LOXO-305 הוא מעכב טירוזין קינאז (BTK) מחקרי, סלקטיבי ביותר ולא קוולנטי. BTK ממלא תפקיד מפתח במסלול איתות הקולטן לאנטיגן B, והוא הכרחי להתפתחות, הפעלה והישרדות של תאי דם לבנים תקינים (תאי B) ותאי B ממאירים. BTK הוא מטרה מולקולרית יעילה, שנמצאת בלוקמיה ולימפומות של תאי B רבים, כולל לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL), מקרוגלובולינמיה וולדנסטרום, לימפומה של תאי מעטפת (MCL) ולימפומה של אזור השוליים (MZL).

מעכבי BTK זמינים כרגע מעכבים באופן בלתי הפיך את BTK, והיעילות ארוכת הטווח של טיפולים אלה מוגבלת על ידי עמידות נרכשת, לרוב באמצעות המוטציה BTK C481 וחוסר סובלנות עקב עיכוב לא ממוקד של מטרות תאיות אחרות הסובל. LOXO-305 נועד להיקשר באופן הפיך ל- BTK, תוך שמירה על פעילות בנוכחות מוטציות עמידות נרכשות של C481, תוך הימנעות מקינאזות אחרות שאינן ממוקדות המעורבות בפיתוח מעכבי BTK קוולנטיים ולא קוולנטיים.

בנוסף לניסוי שלב 3 ב- MCL שהוכרז בעבר, Loxo Oncology נערך ליזום 2 ניסויים קליניים שלב 3 אקראיים (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) לחולי CLL / SLL שטופלו לפני כן עם BTK, ובדקו את LOXO-305 כ- טיפול תרופתי יחיד ומשולב עם תרופות אחרות. בנוסף, Loxo Oncology מתכננת להשיק מחקר אקראי עולמי ראש-ראש ראשוני ראשוני מאוחר יותר בשנת 2021, תוך השוואה בין LOXO-305 לבין מעכב BTK המאושר הראשון בעולם Imbruvica (איברוטיניב) כטיפול קו ראשון ב- CLL / SLL.