אמג'ן Lumakras יש יעילות חזקה בטיפול KRAS G12C מוטציה סרטן ריאות

Amgen הודיעה לאחרונה בכנס השנתי של האגודה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO) 2021 כי תרופת נגד סרטן ממוקדת Lumakras (sotorasib) לטיפול KRAS G12C מוטציה חיובית גידולים מוצקים בשלב 2 CodeBreaK 100 מחקר של סרטן ריאות תאים לא קטנים (NSCLC) את ההישרדות הכוללת (מערכת ההפעלה) נתונים, נתוני הפוגה, נתוני תת-קבוצה ונתוני ניתוח סמן ביולוגי של הקוהורטה.

נתונים אלה מגיעים מ-124 חולים בלתי ניתנים לפינוי, רובם (81%) קיבלו בעבר כימותרפיה מבוססת פלטינה ואימונותרפיה PD-1/PD-L1. נכון ל-15 במרץ 2021, המעקב החציוני היה 15.3 חודשים, וההישרדות הכוללת החציונית (OS) הייתה 12.5 חודשים. שיעור התגובה האובייקטיבית (ORR) היה 37.1%, משך התגובה (DOR) היה 11.1 חודשים, ושיעור בקרת המחלות (DCR) היה 80.6%. בסך הכל 4 חולים השיגו הפוגה מלאה (CR) ו 42 חולים השיגו הפוגה חלקית (יחסי ציבור).

ניתוח גישוש הראה כי תגובת גידול עקבית Lumakras נצפתה בסדרה של תת קבוצות סמן ביולוגי, כולל תת קבוצה של חולים מרובדים על ידי רמות ביטוי בסיסיות PD-L1 ותת קבוצה של חולים עם מוטציות STK11. בקבוצת המשנה של חולים מרובדים על ידי ביטוי PD-L1 בסיסי (n = 86), תגובות והצטמקות הגידול נצפו בכל רמות הביטוי הבסיסיות PD-L1, ושיעור ההפוגה של הקבוצה השלילית PD-L1 היה 48% (TPS<1%). improved="" lumakras="" efficacy="" was="" observed="" in="" the="" stk11="" mutant="" group="" of="" wild-type="" keap1="" (n="22)." the="" median="" progression-free="" survival="" (pfs)="" was="" 11.0="" months,="" and="" the="" median="" os="" was="" 15.3="">

הנתונים לעיל פורסמו ב"כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד" בו זמנית. המחבר הראשון של המאמר, ד"ר פרדיננדוס Skoulidis, פרופסור לאונקולוגיה חזה / ראש וצוואר באוניברסיטת טקסס MD אנדרסון מרכז הסרטן, אמר: "Lumakras הוא מעכב KRASG12C הראשון להראות את היתרונות ההישרדות הכוללת. נתונים אלה מייצגים את KRAS G12C. התקדמות גדולה למוטנט NSCLC. במקרה זה, היעילות של תוכניות טיפול סטנדרטיות היא תת-אופטימלית. KRAS תמיד היה אחד היעדים הטיפוליים המאתגרים ביותר בחקר הסרטן, ושינויים אלה בפועל לגרום לאלה שלא היו ממוקדים בעבר. מביא תקווה לחולים עם מוטציות KRAS G12C של אפשרויות טיפול."

Lumakras הוא מעכב KRASG12C שאושר על ידי ה-FDA האמריקאי במאי 28 השנה לטיפול מוטציות KRAS G12C, מקומי מתקדם או גרורתי שאינם דלקות שקיבלו בעבר לפחות טיפול מערכתי אחד ושיטות בדיקה שאושרו על ידי ה-FDA. חולים מבוגרים עם סרטן ריאות תאים קטנים (NSCLC).

ראוי לציין כי Lumakras הוא טיפול ממוקד KRAS הראשון שאושר לאחר כמעט 40 שנות מחקר. זהו היעד הראשון והיחיד שאושר לטיפול בחולי NSCLC מתקדמים או גרורתיים מקומיים עם מוטציות KRAS G12C. לטיפול. ישנם 2.2 מיליון מקרי סרטן ריאות שאובחנו לאחרונה ברחבי העולם מדי שנה, ו-NSCLC מהווה כ-84%. מוטציות KRAS מהוות כ-25% מהמוטציות של NSCLC; ביניהם, KRAS G12C הוא אחד המוטציות הנפוצות ביותר נהג NSCLC, ועכשיו הפך למטרה "סימום". בארצות הברית, כ -13% מהחולים הלא קשקשיים NSCLC לשאת את המוטציה KRAS G12C.

המרכיב התרופות הפעיל של Lumakras הוא sotorasib, שהוא מעכב KRAS G12C הראשון להיכנס לפיתוח קליני. בתחילת דצמבר 2020, ה-FDA האמריקאי העניק אישור תרופות פורצות דרך sotorasib (BTD) והסמכת סקירה אונקולוגית בזמן אמת (RTOR). בסוף ינואר 2021, sotorasib הוענק הסמכת תרופה טיפול פריצת דרך על ידי המרכז להערכת סמים (CDE) של מינהל המוצרים הרפואיים הלאומי (NMPA) של סין. זו הפעם הראשונה שאמג'ן מגישה בקשת הסמכה של "תרופה טיפולית פורצת דרך" בסין, וזו גם בקשת ההסמכה הראשונה של "תרופה טיפולית פורצת דרך" מאז שהגיעה לשיתוף פעולה אסטרטגי עם BeiGene.

מבנה כימי סוטוראסיב (AMG510)

KRAS G12C היא מוטציית KRAS הנפוצה ביותר ב- NSCLC. בארצות הברית, כ -13% מחולים אדנוקרצינומה NSCLC יש מוטציות KRAS G12C, וכ 25,000 חולים חדשים מאובחנים כמו NSCLC עם מוטציות KRAS G12C מדי שנה. עבור חולים עם מוטציית KRAS G12C NSCLC שנכשלו בטיפול קו ראשון, אפשרויות הטיפול מוגבלות מאוד ויש צרכים רפואיים גבוהים מאוד unmet. עבור חולי מוטציית KRAS G12C בקו השני NSCLC, אפקט הטיפול הנוכחי אינו אידיאלי, שיעור ההפוגה הוא 9-18%, וההישרדות החציונית ללא התקדמות (PFS) היא רק כ -4 חודשים.

KRAS הוא אחד האוקגנים הראשונים שהתגלו. המוטציות שלו נמצאות כרבע מהגידולים האנושיים. זהו אחד היעדים הברורים ביותר בתחום פיתוח תרופות אונקולוגיות. למרבה הצער, למרות הסיכויים המבטיחים, KRAS כמעט ולא הצליח לכבוש במשך זמן רב. הסיבה לכך היא שהחלבון הוא מבנה חסר תכונות, כמעט כדורי, ללא אתרי קשירה ברורים, וקשה לסנתז אתר קשירה ממוקד. ולעכב את התרכובת הפעילה. זה גם הופך את KRAS לשם נרדף למטרה "לא מסוגל סמים" בתחום המחקר והפיתוח של תרופות אונקולוגיות.

Sotorasib (AMG 510) הוא אחד מעכבי המולקולה הקטנים הראשונים שפגעו בהצלחה ב- KRAS ונכנסו להתפתחות קלינית אנושית. זה יכול למקד את החלבון KRAS נושא מוטציה G12C. Sotorasib מעכבת באופן ספציפי ובלתי הפיך את פעילותה התומכת בהתפשטות על ידי נעילת חלבון ה-KRAS המוטנטי G12C במצב מחייב של תמ"ג שאינו מופעל.

על ידי פיתוח sotorasib, אמג'ן לקחה על עצמה את אחד האתגרים החמורים ביותר בחקר הסרטן ב -40 השנים האחרונות. Sotorasib הוא מעכב KRASG12C הראשון להיכנס למרפאה. כיום, CodeBreaK, הפרויקט הקליני הנרחב ביותר, נחקר ב-10 שילובי תרופות ב-4 יבשות ברחבי העולם. בקצת יותר משנתיים, פרויקט CodeBreaK גם הקים את ערכת הנתונים הקליניים המעמיקה ביותר, וערך מחקר על יותר מ -800 חולים עם 13 סוגי גידולים.