מעכב ה- KIT החזק Ayvakit הגיש בקשה לקבלת אינדיקציה חדשה בארה"ב, ו- CStone Pharmaceuticals פיתחה אותה בסין!

Blueprint Medicines, שותפה של CStone, הינה חברת תרופות מדויקות המתמחה בסרטן מוגדר גנטית, מחלות נדירות ואימונותרפיה נגד סרטן. לאחרונה הודיעה החברה כי הגישה בקשה לתוספת תרופתית חדשה (sNDA) לתרופה הממוקדת נגד סרטן Ayvakit (avapritinib) למינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) לטיפול במסטוציטוזיס סיסטמי מתקדם (SM) בקרב מבוגרים. Ayvakit הוא מעכב חזק וסלקטיבי של ערכת המוטציה D816V (המניע העיקרי של SM) וכעת הוא מפותח לטיפול ב- SM מתקדם ולא מתקדם.

Blueprint ביקשה בדיקת עדיפות על sNDA, ואם תאושר, מחזור הבדיקה שלה צפוי להתקצר ל -6 חודשים. ל- FDA יש תקופת בדיקה של 60 יום כדי לקבוע אם ה- SNDA שלם ומקובל להגשה. בעבר, ה- FDA העניק ל- Ayvakit ייעוד תרופות פורץ דרך (BTD) לטיפול ב- SM מתקדם, כולל: SM אגרסיבי (ASM), SM עם גידולים המטולוגיים קשורים (SM-AHN) ולוקמיה של תאי התורן (MCL).

נשיא ה- Fouad Namouni, MD, מתכוון לתוכנית R&G; אמר:" היישום של&# 39 היום הוא צעד חשוב לקראת המטרה שלנו. מטרתנו היא להביא את Ayvakit לחולים עם SM מתקדם, שהיא מחלה נדירה מסכנת חיים. . היישום שלנו מבוסס על נתונים קליניים חסרי תקדים בתחום מחלת SM, אשר מראה כי חולים שטופלו ב- Ayvakit קיבלו שיעור תגובה כולל (ORR) ושיעור תגובה מלא (CR), והישרדות ממושכת התרופה נסבלת היטב. אנו מצפים לעבוד בשיתוף פעולה הדוק עם ה- FDA האמריקאי במהלך תקופת הבדיקה כדי להשיק את הטיפול המדויק הראשון לגורם הבסיסי ל- SM."

SM היא מחלה נדירה ומחלישה. כמעט כל החולים נגרמים על ידי המוטציה של KIT D816V. ריבוי לא מבוקר והפעלת תאי תורן עלולים להוביל לסיבוכים מסכני חיים. בקרב תת-הסוגים המתקדמים של SM, ההישרדות הכללית החציונית של SM (ASM) היא כ -3.5 שנים, ומערכת ההפעלה החציונית של SM עם גידולים המטולוגיים קשורים (SM-AHN) היא כשנתיים. תא התורן מערכת ההפעלה החציונית של לוקמיה (MCL) נמוכה מ- 6 חודשים. Ayvakit הוא טיפול מדויק ב- SM, והוא מעכב ה- KIT D816V היחיד החזק ביותר שהוכח קלינית ב- SM.

נכון לעכשיו, אין טיפול מאושר המעכב באופן סלקטיבי את המוטציה KIT D816V. מעכב רב-קינאז מידוסטאורין מאושר לטיפול ב- SM מתקדם. על פי תקן IWG, ה- ORR הוא 28%. ORR מוגדר כהפוגה מלאה, הפוגה חלקית או שיפור קליני.

בספטמבר השנה הכריזה Blueprint על התוצאות החיוביות החיוביות של ניסויים קליניים שלב I EXPLORER ושלבים II PATHFINDER המעריכים את Ayvakit בחולים עם SM מתקדם. בהתאם לתוצאות המדווחות של ניסוי ה- EXPLORER בעבר, היא מדגישה את ההשפעות הטרנספורמטיביות המוצגות על ידי Ayvakit: נטל תאי התורן של המטופלים מופחת באופן משמעותי, מראה שיעור תגובה כולל גבוה (ORR: 75%) ושיעור תגובה מלא (CR) הישרדות התקופה (OS) ארוכה משמעותית מהתוצאות ההיסטוריות. במחקר זה, Ayvakit בדרך כלל נסבלת היטב, והבטיחות של 200 מ"ג פעם ביום (QD) הראתה שיפור.

נתוני מבחן EXPLORER ו- PIONEER:

בשני ניסויים אלה, הוערכו 85 מטופלים ליעילותם על פי תקן ה- IWG-MRT-ECNM המתוקן (תקן IWG), כולל 44 חולים שטופלו במינון התחלתי של 200 מ"ג פעם ביום (QD). מועד אחרון לדיווח על תוצאות מובילות: ניסוי EXPLORER הוא 27 במאי 2020, ניסוי PHTHFINDER הוא 23 ביוני 2020, והערכת ההפחתה שנבדקה על ידי המרכז תושלם בספטמבר 2020. נקודת הסיום לרישום מבוססת על הסקירה המרכזית של הסיכום הכולל שיעור תגובה (ORR) ומשך תגובה (DOR). ORR מוגדר כהפוגה מלאה, הפוגה חלקית או שיפור קליני בהחלמה מלאה או חלקית של ספירת הדם ההיקפית (CR / CRh). כל התגובות הקליניות המדווחות אושרו.

בניסוי EXPLORER, ניתן היה להעריך 53 חולים לצורך רמיסיה, זמן המעקב החציוני היה 27.3 חודשים, ה- ORR היה 76% (95% CI: 62%, 86%) ו- 36% מהחולים השיגה CR / CRh. חציון ה- DOR היה 38.3 חודשים (95% CI: 21.7 חודשים, NE). לא ניתן לאמוד את מערכת ההפעלה החציונית (95% CI: 46.9 חודשים, NE).

ניתוח ביניים שנקבע מראש של ניסוי PHTHFINDER הראה כי ניתן להעריך 32 חולים לצורך הפוגה, עם זמן מעקב חציוני של 10.4 חודשים, ORR של 75% (95% CI: 57%, 89%) ו- 19 % מהחולים השיגו CR / CRh. בנוסף, הנתונים הראו כי ההקלה המשיכה להעמיק לאורך זמן, בקצב העולה בקנה אחד עם ניסוי ה- EXPLORER. חציון ה- DOR אינו ניתן להערכה (95% CI: NE, NE), ומערכת ההפעלה לא הוערכה עקב זמן ההרשמה של חולים למחקר PHTHFINDER. התוצאות העליונות של ניסוי PHTHFINDER מבוססות על ניתוח שתוכנן מראש כדי להעריך את עליונותה של Ayvakit ואת ה- ORR שדווח בעבר (28%) של מעכב רב-קינאז midostaurin בהתבסס על קריטריונים של IWG. ניתוח הביניים הגיע לנקודת הקצה הראשונית (p=0.0000000016).

בניתוח היעילות המאוחד מקבוצת המינונים של 200 מ"ג, ניתן היה להעריך 44 חולים ליעילותם. זמן המעקב החציוני היה 10.4 חודשים. בקבוצה זו, ה- ORR היה 68%, ו- 18% מהחולים השיגו CR / CRh.

נתוני הבטיחות היו תואמים את התוצאות שדווחו בעבר, ולא נצפו אותות חדשים. Ayvakit בדרך כלל נסבל היטב, ורוב האירועים השליליים (AE) מדווחים כדרגה 1 או 2. בניסויים EXPLORER ו- PHTHFINDER, Ayvakit הראתה כי בהשוואה לכל המינונים, הסבילות השתפרה במינון ההתחלתי של 200 מ"ג לדקה. בשני הניסויים הללו 8.1% מהחולים הפסיקו את הטיפול ב- Ayvakit עקב תופעות לוואי הקשורות לטיפול (TRAE).

תוצאות ניסוי ה- EXPLORER שדווח בעבר הראו כי טרומבוציטופניה חמורה שכבר הייתה קיימת (על פי הערכות Blueprint Medicines, מתרחשת בכ -10% -15% מהחולים עם SM מתקדם) והמינון ההתחלתי של 300 מ"ג QD ומעלה הוא דימום תוך גולגולתי ( גורמי סיכון. בהתבסס על נתונים אלה, יישמו Blueprint Medicines הנחיות לניהול הטיפול בניסויים EXPLORER ו- PATHFINDER, כולל קריטריונים לאי הכללה לטרומבוציטופניה חמורה שהיו קיימים, ניטור טסיות שגרתי והנחיות להפסקת מינון חירום לטרומבוציטופניה קשה. מתוך 76 חולי ה- EXPLORER ו- PATHFINDER ללא טרומבוציטופניה חמורה, 2 חולים (2.6%) סבלו מאירוע ICB. שני תופעות הלוואי היו הן דרגה 1 והן ללא תסמינים. נתוני בטיחות אלה מאמתים את ההשפעה הקלינית של הנחיות ניהול הטיפול.

המרכיב התרופתי הפעיל של Ayvakit הוא avapritinib, אשר יכול לעכב באופן סלקטיבי וחזק את קינאזות מוטציה של KIT ו- PDGFRA. התרופה היא מעכב מסוג I שנועד לכוון את הקונפורמציה הפעילה של קינאז; כל הקינאזות האונקוגניות מאותתות דרך קונפורמציה זו. הוכח כי ל- Avapritinib השפעה מעכבת רחבה על מוטציות KIT ו- PDGFRA הקשורות ל- GIST, כולל פעילות חזקה נגד הפעלת מוטציות לולאה הקשורות להתנגדות לטיפולים שאושרו כיום.

בהשוואה למעכבי מולקינאז מאושרים, avapritinib הוא סלקטיבי יותר באופן משמעותי עבור KIT ו- PDGFRA מאשר קינאזות אחרות. בנוסף, avapritinib מתוכנן באופן ייחודי לאגד באופן סלקטיבי ולעכב את ערכת המוטציה D816, המהווה גורם מניע שכיח בקרב 95% מהחולים עם מסטוציטוזיס סיסטמי (SM). מחקרים פרה-קליניים הראו כי avapritinib יכול לעכב מאוד את KIT D816V עם עוצמה תת-ננומולרית ויש לו פעילות מינימלית מחוץ למטרה.

Ayvakit אושרה על ידי ה- FDA האמריקני בינואר 2020 לטיפול במבוגרים GIST בלתי ניתנים לניתוח או גרורות עם מוטציות באקסון 18 של הגן הנגזר מקולטן גדילת טסיות דם (PDGFRA) (כולל המוטציה PDGFRA D842V). ראוי להזכיר כי Ayvakit הוא הטיפול המדויק הראשון שאושר ל- GIST והתרופה הראשונה עם פעילות גבוהה כנגד GIST עם מוטציה באקסון 18 לגן PDGFRA.

תרופות התרופות CStone הגיעו להסכם שיתוף פעולה ורישוי בלעדי עם Blueprint Medicines, וקיבלו את זכויות הפיתוח והמסחור של שלושה מועמדים לתרופות, כולל Ayvakit בסין הגדולה. במרץ השנה הודיעה CStone Pharmaceuticals על הגשת בקשה חדשה לרישום תרופות עבור avapritinib בטייוואן, סין. בחודש אפריל השנה הודיעה CStone Pharmaceuticals כי המינהל הלאומי למוצרי רפואה (NMPA) יקבל בקשה חדשה לרישום תרופות עבור avapritinib, שתכלול שתי אינדיקציות, כלומר: (1) לטיפול בקולטן גורם הגידול הנגזר מהטסיות אלפא (PDGFRA). ) חולים מבוגרים עם GIST שלא ניתן לניתוח או גרורתי עם מוטציות באקסון 18 (כולל מוטציה PDGFRA D842V); (2) מטופלים מבוגרים עם GIST בשורה הרביעית. זוהי בקשת רישום התרופות החדשה הראשונה של CStone&# 39 המקובלת על ידי ה- NMPA, ומסמלת צעד חשוב בשינוי המסחרי של חברת&# 39.